血清髓過氧化物酶與腦小血管病患者認知障礙的相關性分析*

孫美玉,張金洪,趙文義,王 紅,曹 娟

河北省滄州市人民醫院神經內科,河北滄州 061000

腦小血管病(CSVD)是老年群體高發病,據統計其占全部腦卒中的25%,占全部癡呆的45%[1]。研究表明,認知功能與CSVD密切相關,部分CSVD患者會出現不同程度的認知障礙,甚至會進展為癡呆,嚴重影響患者日常生活和生存質量[2]。目前,臨床對于CSVD伴認知障礙的診斷和分類尚存在較大困難,且也無公認的生物標志物。因此,探討可用于輔助預測CSVD患者發生認知障礙的指標具有積極意義。有研究指出,炎癥反應在認知障礙的發生、發展中也發揮關鍵性作用[3]。血清髓過氧化物酶(MPO)是一種白細胞酶,主要由活化的巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞分泌,其可促使機體內的低密度脂蛋白發生氧化,促進炎癥反應的發生和發展,從而介導動脈粥樣硬化斑塊的形成和影響斑塊的穩定性[4]。有研究指出,MPO水平升高是缺血性腦卒中后認知障礙發生的獨立危險因素,可能與認知障礙的發生及發展有關[5],而MPO在CSVD患者中未見較詳細的探討。基于此,本研究擬通過檢測CSVD患者血清MPO水平,分析其與認知障礙的關系,為后續CSVD伴認知障礙的防治提供參考。

1 資料與方法

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 查閱患者電子病歷檔案,收集其臨床資料,包括年齡、性別、體質量指數、合并癥、吸煙史、飲酒史等,以及血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測結果。

1.2.2血清MPO水平檢測 采集兩組空腹外周靜脈血5 mL,室溫下離心(離心速度3 000 r/min,離心半徑12 cm,離心時間10 min)后取血清待檢。以酶聯免疫吸附試驗雙抗夾心法測定血清MPO水平,試劑盒購自浙江愛康生物科技股份有限公司。

1.2.3認知功能評估方法 使用簡易精神評估量表(MMSE)[7]聯合蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[8]評估研究組患者入院時認知功能。MMSE:共包括7個領域(地點定向力、時間定向力、注意力及計算力、語言、即刻記憶、延遲記憶、視空間),共30道題目,每道題1分,滿分30分,分值≥27分視為認知功能正常。MoCA:包括8個領域(執行功能、記憶力、語言能力、注意與集中、抽象思維等),滿分30分,分值≥26分視為認知功能正常。將評估結果MMSE≥27分和(或)MoCA≥26分的患者納入認知正常組,其余患者納入認知障礙組。

2 結 果

2.1CSVD患者認知障礙發生情況 125例CSVD患者中有48例發生認知障礙,發生率為38.40%(48/125)。

2.2研究組和對照組血清MPO水平比較 CSVD組患者血清MPO水平為(265.60±34.39)μg/L,高于對照組[(241.36±27.58)μg/L],差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3認知障礙與認知正常的CSVD患者臨床資料比較 認知障礙組血清Hcy、hs-CRP、MPO水平較認知正常組高,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組其他資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 認知障礙組與認知正常組CSVD患者臨床資料比較[n(%)或

2.4血清MPO、hs-CRP、Hcy與CSVD患者認知障礙的相關性 血清Hcy、hs-CRP、MPO水平與CSVD患者認知障礙呈正相關(rs=0.430、0.345、0.448,P<0.001)。

2.5CSVD患者認知障礙影響因素的Logistic回歸分析 將血清Hcy、hs-CRP、MPO作為自變量(原值代入),將CSVD患者認知障礙發生情況作為因變量(1=認知障礙,0=認知正常),Logistic回歸分析發現,血清Hcy、hs-CRP、MPO是CSVD患者發生認知障礙的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 CSVD患者認知障礙影響因素的Logistic回歸分析

2.6血清MPO對CSVD患者認知障礙的預測價值 將CSVD患者認知障礙情況列為狀態變量,將血清Hcy、hs-CRP、MPO水平列為檢驗變量,繪制ROC曲線,結果顯示血清Hcy、hs-CRP、MPO水平單獨及聯合檢測預測CSVD患者發生認知障礙的AUC分別為0.752、0.669、0.778、0.867,其中血清Hcy、MPO單獨及3項指標聯合檢測的預測價值較高。見圖1、表3。

圖1 血清Hcy、hs-CRP、MPO單獨及聯合檢測預測CSVD患者認知障礙的ROC曲線

表3 3項指標單獨及聯合檢測對CSVD患者認知障礙的預測價值

3 討 論

CSVD是引起認知障礙的主要原因之一,可導致患者出現注意力、執行力降低,語言障礙和信息處理速度減慢,患者日常生活能力、工作能力和社會交往能力明顯減弱,使其難以回歸正常的生活[9]。吳睿等[10]研究表明,CSVD患者發生認知障礙的概率約為50%。本研究結果發現,125例CSVD患者的認知障礙發生率為38.40%,低于上述研究結果,分析原因可能與本研究納入患者中位年齡不到70歲有關,但仍提示CSVD患者認知障礙發生風險較高,早期干預是改善患者生存質量和預后的重要舉措,應引起臨床的高度重視。

既往研究證實了炎癥反應與認知障礙之間存在潛在的關系,各種炎癥因子可促進巨噬細胞攝取內源性LDL-C,進而促使泡沫細胞形成,進一步導致大量炎癥因子合成和釋放,從而影響認知功能[11]。此外有研究表明,缺血性腦卒中等缺血性腦血管疾病因腦部供血循環障礙、供血不足,患者機體內的炎癥反應活躍程度更高進而導致多種炎癥因子水平進一步升高,激活補體系統,加重腦動脈受損,破壞神經環路的完整性,影響神經功能,從而引起認知障礙[12]。而血清MPO作為過氧化物酶的超家族成員之一,已被研究證實在炎癥反應、動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發生和發展中發揮了至關重要的作用[13]。本研究發現,CSVD伴認知障礙患者的血清MPO水平高于認知正常患者,初步提示血清MPO在CSVD患者認知障礙進展中發揮了一定的作用。且Logistic回歸分析發現,血清MPO水平升高不僅與CSVD患者認知障礙的發生有關,還是認知障礙發生的獨立危險因素。分析原因在于,血清MPO的衍生物主要是羥基根、亞硫氰酸和硫氰酸根,進而將低密度脂蛋白修飾成氯化、硝化或碳酰化的形式,促進動脈粥樣硬化,增加CSVD患者伴發認知障礙的風險[14-15]。此外,血清MPO衍生物次氯酸可促使內皮細胞凋亡、內皮細胞氧化合酶偶聯及降低一氧化氮(NO)的生物利用度,從而引起血管內皮功能損傷和障礙,誘發認知障礙[16]。有研究表明,血清MPO修飾的血漿脂蛋白也可能通過抑制內皮細胞中內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的解離作用,從而抑制NO的產生,降低NO生物利用度,誘導內皮細胞功能障礙和血管活性受損[17]。同時,血清MPO生成的產物可激活膠原酶和金屬蛋白酶-7進而降解纖維帽、膠原和彈性蛋白,并通過硝化和氧化高密度脂蛋白抑制平滑肌細胞的擴散和遷移,促使動脈粥樣硬化斑塊變薄,增加斑塊破裂傾向,升高CSVD患者認知障礙的發生率[18]。

本研究對MPO的預測價值進行分析發現,血清MPO預測CSVD患者發生認知障礙的特異度和靈敏度分別為84.4%和66.7%,預測價值良好;MPO單獨及3項指標(Hcy、hs-CRP、MPO)聯合檢測預測CSVD患者發生認知障礙的AUC分別為0.778、0.867,可見血清MPO在預測CSVD患者認知障礙中的價值相對較高,但聯合預測的價值更高,血清MPO未來或可作為患者發生認知障礙的有效輔助預測指標,也可考慮將其作為治療靶點,以此改善患者預后。

此外,本研究還發現,血清Hcy、hs-CRP均與CSVD患者發生認知障礙有關。其中Hcy可促進機體氧化應激反應的加重進而誘發神經毒性,促進神經受損的加重,且Hcy可誘導血管內皮損傷和血小板聚集,促使血栓形成而引發腦組織缺血壞死及腦萎縮等,從而增加認知障礙發生風險[19]。而hs-CRP則是炎癥反應進展中的重要炎癥介質之一,其水平升高可引起神經功能障礙,增加認知障礙發生率[20]。但目前血清Hcy、hs-CRP已成為臨床公認的能夠參與認知障礙進展的指標,因此本研究并未對此進行重點分析。

綜上所述,血清MPO可作為輔助預測CSVD患者發生認知障礙的指標,血清MPO水平升高則提示CSVD患者發生認知障礙風險高,其預測價值良好。但本研究仍存在一定的局限性,如單一的血清MPO并不能準確反映其趨勢與CSVD患者發生認知障礙的關系;研究對象主要是單一區域的人群,對研究結果的推廣應用產生影響,今后還需開展更多大樣本量、多中心的相關研究進一步探討。