2型糖尿病患者血清PTX3、sTWEAK水平與非酒精性脂肪性肝病的關系研究

趙 戩,朱 賀,侯 丹△

1.北部戰區總醫院健康醫學科,遼寧沈陽 110052;2.沈陽積水潭醫院內分泌科,遼寧沈陽 110000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與2型糖尿病(T2DM)具有密切關系[1-2]。NAFLD人群的T2DM發生風險高于健康人3倍,而30%～60%的T2DM患者存在NAFLD[3]。T2DM患者存在胰島素抵抗(IR),影響脂質代謝,也可造成肝臟免疫性炎癥損傷,從而導致NAFLD發生、發展[1]。正五聚蛋白3(PTX3)是一種炎癥因子,可以激活補體和先天性免疫,在組織炎癥中發揮重要作用[4]。可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(sTWEAK)是腫瘤壞死因子家族成員,具有調節機體免疫和血管生成等生物學作用[5]。PTX3、sTWEAK可通過影響免疫及炎癥而參與多種疾病發生、發展,例如肝硬化[6]、慢性頭痛[7]、牙周病[5]等。研究發現,PTX3、sTWEAK均與血糖和血脂調控有關[8-10]。既往鮮有T2DM合并NAFLD患者血清PTX3、sTWEAK水平的相關研究。本研究探討血清PTX3、sTWEAK預測T2DM患者發生NAFLD的價值,并探討PTX3、sTWEAK與NAFLD嚴重程度的關系,以期為臨床早期診治提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2023年1月北部戰區總醫院收治的152例新診斷為T2DM的患者(研究組)為研究對象,其中男93例,女59例;平均年齡(49.93±4.14)歲。根據是否合并NAFLD將患者分為NAFLD組(92例)和非NAFLD組(60例)。T2DM的診斷參考美國糖尿病協會(ADA)頒布的標準[11];NAFLD的診斷參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[12]中相關標準。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)新診斷為T2DM;(3)接受肝臟超聲檢查。排除標準:(1)1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病;(2)病毒性肝炎、藥源性肝損傷、酒精性脂肪肝;(3)嚴重的腎功能損傷;(4)心血管疾病;(5)急慢性感染;(6)腫瘤。另選取同期北部戰區總醫院體檢中心的35例健康人作為對照(對照組),其中男21例,女14例;平均年齡(48.34±5.12)歲。研究組、對照組的性別和年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05),組間可比。本研究已經過北部戰區總醫院醫學倫理委員會批準[倫審Y(2019)021號],受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1肝臟超聲檢查 采用Philips EPIQ5彩色多普勒超聲系統進行腹部檢查,參考熊玲等[13]對脂肪肝嚴重程度的判斷標準進行評估。輕度:肝臟大小正常,肝回聲輕度增強并且分布均勻,膈肌邊界和肝內管道清晰可見,遠場回聲無衰減;中度:肝臟略有增大,肝回聲中度增強并且分布均勻,膈肌邊界和肝內管道尚可見,遠場回聲輕度衰減;重度:肝臟明顯增大,肝回聲明顯增強,膈肌邊界和肝內管道不清楚,遠場回聲明顯衰減。根據肝臟超聲檢查結果,將NAFLD患者分為輕度組、中度組和重度組。

1.2.2血液指標檢查 抽取受試者晨起空腹肘靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)。采用Bayer DCA2000糖化血紅蛋白(HbA1c)儀檢測HbA1c。計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[14]。采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒檢測血清PTX3、sTWEAK水平,試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司,操作步驟按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1各組血清PTX3、sTWEAK水平比較 單因素方差分析結果顯示,3組血清PTX3、sTWEAK水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較發現,與對照組比較,NAFLD組和非NAFLD組血清PTX3、sTWEAK水平較高(P<0.05)。與非NAFLD組比較,NAFLD組血清PTX3、sTWEAK水平較高(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清PTX3、sTWEAK水平比較

2.2T2DM合并NAFLD的影響因素分析 NAFLD組體質量指數(BMI)、TG、LDL-C、HOMA-IR高于非NAFLD組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。以2.1、2.2中差異有統計學意義的項目作為自變量(原值代入),以是否合并NAFLD為因變量(1=是,0=否),進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示BMI(OR=3.387)、TG(OR=1.958)、HOMA-IR(OR=3.040)、PTX3(OR=4.836)、sTWEAK(OR=4.133)是T2DM合并NAFLD的影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 NAFLD組與非NAFLD組相關資料比較或n(%)]

表3 T2DM合并NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平與糖脂代謝指標的相關性分析 相關性分析發現,血清PTX3水平分別與BMI、LDL-C、FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相關(P<0.05),而與HDL-C呈負相關(P<0.05)。血清sTWEAK分別與LDL-C、FPG、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平與糖脂代謝指標的關系(r)

2.4血清PTX3、sTWEAK預測T2DM患者發生NAFLD的價值 ROC曲線分析發現,血清PTX3預測T2DM患者發生NAFLD的AUC為0.873(95%CI:0.784～0.924,P<0.001),最佳臨界值為8.15 ng/mL,靈敏度為87.67%,特異度為70.00%。血清sTWEAK預測T2DM患者發生NAFLD的AUC為0.821(95%CI:0.749～0.893,P<0.001),最佳臨界值為2.01 ng/mL,靈敏度為76.67%,特異度為70.42%。二者聯合可將AUC提高至0.915(95%CI:0.823～0.976,P<0.001),靈敏度和特異度分別提高至89.09%和75.25%。見圖1。

圖1 血清PTX3、sTWEAK及二者聯合預測T2DM患者發生NAFLD的ROC曲線

2.5不同嚴重程度NAFLD患者的血清PTX3、sTWEAK水平比較 根據肝臟超聲檢查結果,將NAFLD患者分為輕度組(33例)、中度組(43例)和重度組(16例)。結果顯示,輕度組、中度組、重度組血清PTX3和sTWEAK水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。中度組、重度組血清PTX3和sTWEAK水平高于輕度組(P<0.05),重度組血清PTX3、sTWEAK水平高于中度組(P<0.05)。見表5。

表5 不同嚴重程度NAFLD患者的血清PTX3、sTWEAK水平比較

3 討 論

本研究152例新診斷為T2DM的患者中NAFLD發生率為60.53%(92/152),與既往報道的30%～60%接近[3]。本研究結果顯示,NAFLD組糖脂代謝紊亂比非NAFLD組更明顯,血清PTX3和sTWEAK是T2DM患者發生NAFLD的影響因素,并且血清PTX3、sTWEAK對T2DM患者發生NAFLD有一定預測價值。

有研究發現,T2DM及NAFLD均與血脂異常、肥胖、IR密切相關[15-17]。本研究發現,NAFLD組BMI、TG、LDL-C、HOMA-IR均高于非NAFLD組,與既往報道結果一致[14,16],說明T2DM合并NAFLD患者體型更肥胖,血脂水平更異常,IR更明顯。

PTX3是先天性免疫的重要成員,與C反應蛋白在結構和功能上均有同源性,是長五肽超家族成員[18]。在炎癥狀態下,巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、內皮細胞、脂肪細胞可產生PTX3[18]。PTX3的產生可由白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和氧化低密度脂蛋白誘導[19]。有研究發現,PTX3是NAFLD和肝纖維化嚴重程度的標志物[20]。另外,PTX3與IR有關[21]。本研究也發現,PTX3水平與LDL-C、FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相關(P<0.05),而與HDL-C呈負相關(P<0.05),提示PTX3與糖脂代謝紊亂有關。多因素Logistic回歸分析結果顯示,PTX3是T2DM患者發生NAFLD的影響因素(P<0.05)。與本研究結果類似的是,TROJAK等[9]發現T2DM合并NAFLD患者血清PTX3水平升高,且PTX3水平與LDL-C、載脂蛋白C3、載脂蛋白B100水平呈正相關。

sTWEAK可通過促進炎癥因子表達而誘導PTX3產生[6]。sTWEAK是腫瘤壞死因子超家族成員,在炎癥中發揮重要作用,其水平升高與心血管疾病[22]和自身免疫疾病[23]等發生、發展有關。有研究發現,sTWEAK參與NAFLD發生[24]。另外,sTWEAK還能通過影響IR而參與糖尿病發生[25]。本研究發現,血清sTWEAK水平分別與LDL-C、FPG、HOMA-IR呈正相關(P<0.05),說明sTWEAK與糖脂代謝紊亂有關。本研究還發現,T2DM合并NAFLD患者血清sTWEAK水平升高,且sTWEAK是T2DM患者發生NAFLD的影響因素(P<0.05),說明sTWEAK在NAFLD發生、發展中可能起到重要作用。

本研究采用ROC曲線分析了血清PTX3、sTWEAK預測T2DM患者發生NAFLD的價值,結果顯示血清PTX3、sTWEAK單項檢測預測T2DM患者發生NAFLD的AUC分別為0.873和0.821,二者聯合可將AUC提高至0.915,提示二者具有一定預測價值。本研究中輕度組、中度組、重度組血清PTX3和sTWEAK水平比較,差異有統計學意義(P<0.05),病情越重的T2DM合并NAFLD患者血清PTX3和sTWEAK水平越高。這說明PTX3和sTWEAK不僅促進NAFLD發生,還會促進NAFLD病情進展。

綜上所述,T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平升高;PTX3、sTWEAK是T2DM患者發生NAFLD的影響因素,并且血清PTX3、sTWEAK水平越高,NAFLD病情越重。本研究也存在一定的局限性,例如采用超聲評估NAFLD,而非活檢,可能影響結果;未分析PTX3、sTWEAK的作用機制。未來需要開展動物研究,分析PTX3、sTWEAK在T2DM合并NAFLD中的作用機制。