質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在山楂麥芽微泡騰片開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

劉慧瑩，杜娟，肖文昊，曹丹慧，許錦珍，熊艷霞

江中藥業(yè)股份有限公司（南昌 330004）

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）[1]理念強(qiáng)調(diào)原料物理屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，最先由食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）引入制藥行業(yè)，其以產(chǎn)品質(zhì)量概況（quality target product profile，QTPP）作為起點(diǎn)，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQAs），分析原輔料的物理化學(xué)屬性和制備工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在此基礎(chǔ)上通過(guò)相關(guān)研究和測(cè)試確定產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameters，CPPs），最終生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定并適合工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念經(jīng)過(guò)長(zhǎng)久的發(fā)展和深入，在制藥工程[2-3]、中藥[4-6]、新型制劑[7-8]、生物藥[9-10]等研究領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)建立起因變量和自變量之間的聯(lián)系，管理控制產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，具有降低產(chǎn)品變動(dòng)性、提高生產(chǎn)效率和節(jié)約生產(chǎn)成本的優(yōu)勢(shì)。

近幾年，氣泡水成為國(guó)內(nèi)“現(xiàn)象級(jí)”產(chǎn)品，市場(chǎng)獲得快速發(fā)展，與氣泡水口感類似、更易攜帶的微泡騰片是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外功能性食品領(lǐng)域的一種新型片劑，其制備方法和傳統(tǒng)泡騰片相似，但是通過(guò)控制泡騰崩解劑的用量來(lái)控制氣泡量和崩解速度[11]，使之能在口腔環(huán)境達(dá)到有沖擊但不刺激的特殊口感。微泡騰片雖然解決傳統(tǒng)泡騰片需要溶解后才能服用的不足之處，但相對(duì)普通壓片糖果工藝稍復(fù)雜、配方要求更高、對(duì)包裝要求也更加嚴(yán)格。

試驗(yàn)以山楂、麥芽等藥食同源藥材為主要原料，以具有促進(jìn)消化[12-13]、緩解便秘癥狀[14]功效的橙皮苷為主要功效（檢測(cè)）成分，以QbD理念為指導(dǎo)，通過(guò)單因素和正交試驗(yàn)篩選并確定最佳處方，并從硬度、脆碎度、感官評(píng)價(jià)多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，保證產(chǎn)品的質(zhì)量均一、性質(zhì)穩(wěn)定、生產(chǎn)可控，以期為微泡騰片劑型的功能性食品開(kāi)發(fā)提供一定參考作用。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

山楂（江西樟樹(shù)天齊堂中藥飲片有限公司）；炒麥芽（江西樟樹(shù)天齊堂中藥飲片有限公司）；陳皮（江西樟樹(shù)天齊堂中藥飲片有限公司）；無(wú)水檸檬酸（山東英軒實(shí)業(yè)股份有限公司）；食品用香精（味易威德香精香料有限公司）；碳酸氫鈉（河南中源化學(xué)股份有限公司）；蒲公英粉（廣東青云山藥業(yè)股份有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；三氯蔗糖（安徽金禾實(shí)業(yè)股份有限公司）。

吊籃式提取罐（500 L，楚天科技股份有限公司）；高速管式離心機(jī)（CQ75，上海浦東天本離心機(jī)械有限公司）；板式濃縮機(jī)（日阪中國(guó)機(jī)械科技有限公司）；離心噴霧干燥機(jī)（無(wú)錫市秋田產(chǎn)業(yè)機(jī)械有限公司）；維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（GH-60，哈爾濱納諾機(jī)械設(shè)備有限公司）；粉碎機(jī)（CM200，北京格瑞德曼儀器設(shè)備有限公司）；除濕機(jī)（DP-10S，廣州多樂(lè)信電器有限公司）；單沖壓片機(jī)（DP30A，北京新立龍科技有限公司）；片劑硬度儀（YD-35）、智能崩解儀（ZB-1E），天津市天大天發(fā)科技有限公司；電熱鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科技儀器有限公司）；電子天平（BSA 2202，德國(guó)Sartorius公司）。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 山楂麥芽粉的制備

將一定比例的山楂、麥芽和陳皮投入至吊籃式提取罐中進(jìn)行水提，經(jīng)提取、精制、濃縮、噴霧后得到山楂麥芽粉，具體制備工藝如圖1所示。

圖1 山楂麥芽粉的制備工藝

1.2.2 山楂麥芽微泡騰片的制備工藝流程

以質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念對(duì)山楂麥芽微泡騰片的配方研究，并對(duì)成品的品質(zhì)和物性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，以期給微泡騰片劑型功能性食品的質(zhì)量控制研究起到一定參考作用。山楂麥芽微泡騰片按圖2的工藝流程圖制備。

圖2 山楂麥芽微泡騰片工藝流程圖

1.2.3 山楂麥芽微泡騰片的QTPP與CQA的確認(rèn)

山楂麥芽微泡騰片的QTPP見(jiàn)表1。通過(guò)分析 QTPP表格，評(píng)估在后續(xù)配方考察、工藝篩選以及品質(zhì)均一穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)中滿足規(guī)定質(zhì)量屬性，確定一些影響力較大的質(zhì)量屬性為CQA，結(jié)果如表2所示。

表1 山楂麥芽微泡騰片的產(chǎn)品質(zhì)量概況

表2 山楂麥芽微泡騰片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

通過(guò)市場(chǎng)上同類產(chǎn)品及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)研和分析，結(jié)合產(chǎn)品的消費(fèi)需求及特點(diǎn)，確定制劑的劑型設(shè)計(jì)、規(guī)格、處方組成等，建立山楂麥芽微泡騰片的QTPP，如表1所示。根據(jù)QTPP，結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量要求，建立山楂麥芽微泡騰片的CQA，明確研究方向（表2）。CQA的識(shí)別在考慮有效性的基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品的口感等做出明確的要求，并在此基礎(chǔ)選擇輔料，并進(jìn)行物料特性分析。

1.2.4 物料特性分析（表3）

表3 物料特性分析

1.2.5 生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)原輔料特性，產(chǎn)品擬采用粉末直壓技術(shù)，綜合考慮設(shè)備的可操作性及可能造成含量變化的因素，評(píng)估生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

通過(guò)這些措施的實(shí)施，可較好控制產(chǎn)品質(zhì)量，制定產(chǎn)品穩(wěn)定的工藝流程，并貫穿整個(gè)研究過(guò)程。關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如表4所示。

表4 關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.2.6 建立山楂麥芽微泡騰片的評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.6.1 感官評(píng)價(jià)

外觀、氣味、口感等感官指標(biāo)是食品的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)合微氣泡片特點(diǎn)，制定感官評(píng)價(jià)指標(biāo)，邀請(qǐng)經(jīng)篩選并培訓(xùn)的初級(jí)感官測(cè)評(píng)員進(jìn)行打分。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如表5所示。

表5 山楂麥芽微泡騰片的感官評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.6.2 理化指標(biāo)

硬度和脆碎度測(cè)試按照2020年版《中國(guó)藥典》的要求測(cè)定。分別取6片和20片山楂麥芽微泡騰片，利用片劑四用測(cè)定儀，分別測(cè)定微泡騰片的徑向硬度和脆碎度。

崩解時(shí)限參照2020年版《中國(guó)藥典》的方法并做調(diào)整。隨機(jī)取6片山楂麥芽微泡騰片，置250 mL燒杯（內(nèi)有200 mL溫度37±2 ℃的水）中，應(yīng)立即有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時(shí)，用秒表記錄微泡騰片完全溶解在水中的時(shí)間。

橙皮苷含量測(cè)定參照2020版《中國(guó)藥典》一部健胃消食片項(xiàng)下含量測(cè)定方法，以HPLC法測(cè)定微泡騰片樣品中橙皮苷含量。

2 結(jié)果與討論

2.1 處方篩選

2.1.1 酸源崩解劑和堿源崩解劑比例的考察

泡騰崩解劑同時(shí)具有酸源和堿源，其作用機(jī)理是使其中的堿源與酸源發(fā)生反應(yīng)生成二氧化碳，酸源崩解劑和堿源崩解劑的用量和比例在一定程度上會(huì)影響微泡騰片的泡騰效果以及體驗(yàn)口感。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，崩解劑用量較高，泡騰效果較好，但是過(guò)于刺激口腔。對(duì)無(wú)水檸檬酸和碳酸氫鈉的用量配比進(jìn)行考察，以無(wú)水檸檬酸用量比碳酸氫鈉1.0∶1，1.3∶1和1.5∶1進(jìn)行試驗(yàn)，以崩解時(shí)限和感官評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果如圖3和圖4所示。酸源崩解劑和堿源崩解劑比例1.0∶1時(shí)，感官評(píng)分最高。酸源崩解劑和堿源崩解劑的比例對(duì)崩解時(shí)限也有一定影響，但崩解時(shí)限均未超過(guò)5 min。

圖3 酸源崩解劑和堿源崩解劑用量對(duì)感官評(píng)分的影響

圖4 酸源崩解劑和堿源崩解劑用量對(duì)崩解時(shí)間的影響

2.1.2 甜味劑和食用香精配比的考察

三氯蔗糖是常用的甜味劑，具有甜味純正、低吸濕、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，常用于各種類型的食品中。香精可遮蔽功效成分的不良?xì)馕逗妥涛叮纳茐浩枪目诟小Ｇ捌谠囼?yàn)確認(rèn)三氯蔗糖用量為0.15%，進(jìn)一步對(duì)三氯蔗糖和食用香精的配比進(jìn)行考察，三氯蔗糖比香精比例設(shè)定為1∶1.3，1∶2.0和1∶2.6，以感官評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果如圖5所示。隨著香精用量的增高，樣品的感官評(píng)分增加，三氯蔗糖和香精比例1∶2.6時(shí)，口感最好。

圖5 甜味劑和食用香精配比對(duì)感官評(píng)分的影響

2.1.3 硬脂酸鎂用量的考察

硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑在微泡騰片的制備過(guò)程中至關(guān)重要，在產(chǎn)品中用量不多，對(duì)口感影響小，但可防止壓片過(guò)程黏沖等現(xiàn)象的發(fā)生，硬脂酸鎂用量會(huì)影響山楂麥芽微泡騰片的可壓性。研究發(fā)現(xiàn)，隨著硬脂酸鎂用量增加，在控制主壓力相同條件下，微泡騰片硬度呈先增加后減小趨勢(shì)，脆碎度呈先降低后增加趨勢(shì)（表6）。最終選擇硬脂酸鎂用量1.5%～1.7%為宜。

表6 硬脂酸鎂用量考察表

2.1.4 混合工藝的考察

山楂麥芽粉和蒲公英粉作為山楂麥芽微泡騰片的主要功效成分，其混合均勻性與產(chǎn)品的品質(zhì)直接相關(guān)。因此，以處方中橙皮苷含量的SRSD為指標(biāo)，考察混合時(shí)間對(duì)物料混合均勻性的影響。混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為24 r/min，混合時(shí)間分別為20，30和40 min。試驗(yàn)結(jié)果顯示（圖6），混合20和40 min，SRSD超過(guò)3.00%，說(shuō)明混合過(guò)短和過(guò)長(zhǎng)不利于混合均勻，混合30 min后橙皮苷的SRSD為2.05%，因此，擇混合轉(zhuǎn)速24 r/min、混合時(shí)間30 min作為產(chǎn)品的混合參數(shù)。

圖6 混合時(shí)間對(duì)混合均勻度的影響

2.2 處方優(yōu)化

2.2.1 正交試驗(yàn)評(píng)分結(jié)果

固定配方中潤(rùn)滑劑，以單因素試驗(yàn)得出的最佳配方為基礎(chǔ)，考察堿源崩解劑碳酸氫鈉用量（A）、酸源崩解劑無(wú)水檸檬酸用量（B）、硬脂酸鎂用量（C）對(duì)感官評(píng)分的影響。正交試驗(yàn)因素及水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表7，試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)表8，方差分析見(jiàn)表9。

表7 配方正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平表 單位：%

表8 正交試驗(yàn)結(jié)果及分析

表9 方差分析結(jié)果

影響山楂麥芽微泡騰片品質(zhì)的因素由強(qiáng)到弱依次為無(wú)水檸檬酸用量＞碳酸氫鈉用量＞硬脂酸鎂用量，其中，無(wú)水檸檬酸用量對(duì)微泡騰片品質(zhì)有顯著影響。

通過(guò)單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)結(jié)果，確定山楂麥芽微泡騰片的最佳配方為A1B2C3。對(duì)此組合進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品制備順暢品質(zhì)穩(wěn)定，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行人群感官評(píng)分，產(chǎn)品的感官評(píng)分為87.7±2.6分，與正交試驗(yàn)結(jié)果相近，干燥失重、崩解時(shí)限、硬度等均在目標(biāo)范圍內(nèi)，結(jié)果符合預(yù)期的優(yōu)化方案。最終確定A1B2C3為最優(yōu)組合，即配方中添加15%碳酸氫鈉、17.5%無(wú)水檸檬酸、1.7%硬脂酸鎂。

3 結(jié)論與展望

試驗(yàn)基于QbD理念，以山楂麥芽微泡騰片預(yù)先設(shè)定的產(chǎn)品目標(biāo)進(jìn)行處方和工藝設(shè)計(jì)，并在充分了解可選用的關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究山楂麥芽微泡騰片的處方及生產(chǎn)工藝各關(guān)鍵參數(shù)，完成處方篩選、制備工藝的研究，得到山楂麥芽微泡騰片的最優(yōu)處方組成和制備工藝。在產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，加深對(duì)QbD理念的理解，明確研究目標(biāo)，提高研究效率，縮短研究周期，隨著QbD理念在食品行業(yè)的進(jìn)一步應(yīng)用，有助于更快更好地研究出高質(zhì)量產(chǎn)品，促進(jìn)食品行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。