11C-CFT 聯合18F-FDG PET/CT 腦顯像在帕金森綜合征鑒別診斷中的應用

包惠楨，宋普姣

1.貴州醫科大學醫學影像學院，貴州 貴陽 550000；2.郴州市第一人民醫院核醫學科，湖南 郴州 423000；3.貴州醫科大學附屬醫院核醫學科，貴州 貴陽 550000；*通信作者 宋普姣 songpujiao@hotmail.com

帕金森綜合征指一系列具有帕金森樣病變的疾病總稱，包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、帕金森疊加綜合征以及其他一系列繼發性帕金森綜合征。帕金森疊加綜合征又稱非典型帕金森綜合征（atypical parkinsonian syndromes，APS），其中多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）、皮質基底節變性和進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）在臨床診療中較常見。上述疾病具有多個重疊的癥狀及體征，即使對于臨床經驗豐富的神經學專家，在帕金森疊加綜合征疾病早期進行準確鑒別診斷也極具挑戰[1-2]。

11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[11C-2-b-carbomethoxy-3b-(4-fluorophenyl) tropane，11C-CFT]PET/CT為腦內多巴胺能神經遞質轉運體顯像，可與多巴胺轉運蛋白（dopamine transporter，DAT）進行特異性結合，顯示DAT的功能狀況及分布等，從而分析多巴胺能神經元的受損程度。但目前對于DAT顯像是否能在帕金森綜合征患者中進行準確的鑒別診斷仍存在爭議。本研究擬綜合分析帕金森綜合征患者11CCFT與18F-去氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）PET/CT聯合腦顯像情況，檢驗雙示蹤劑聯合顯像在帕金森綜合征鑒別診斷方面的臨床應用價值，以便臨床對患者進行早期干預，使治療方案選擇更具有針對性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月—2021年2月于貴州醫科大學附屬醫院核醫學科行11C-CFT與18FFDG PET/CT雙示蹤劑聯合腦顯像的帕金森綜合征患者73例，均為本院神經內科門診或住院患者，經臨床隨訪12個月以上，由本院神經內科PD專科醫師嚴格參照PD、MSA與PSP的國際診斷標準[3-5]確診，其中PD組40例，男21例，女19例，平均年齡（61.98±6.87）歲；MSA組20例，男13例，女7例，平均年齡（64.15±10.23）歲；PSP組13例，男8例，女5例，平均年齡（68.23±5.76）歲。2020年9—10月招募健康受檢者10例作為正常對照組，男5例，女5例，平均年齡（64.00±4.16）歲。各組性別、年齡差異均無統計學意義（P＞0.05），本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（2021倫審第393號），受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用Philips Gemini TOF64型PET/CT儀。11C-CFT由我科住友HM-10型回旋加速器和住友碳-11多功能合成模塊當日生產，放化純≥95%；18F-FDG為我科住友HM-10型回旋加速器和住友F300E合成器當日生產，放化純≥90%。受檢者檢查前至少12 h停用抗PD、抗精神病以及可能影響紋狀體攝取DAT的藥物，靜息狀態下經手背靜脈注射11C-CFT 10～15 mCi（370～555 MBq），于暗室內安靜休息60 min后行PET/CT腦顯像。采用頭先進，先行CT掃描，顯像范圍由顱頂部至顱底，共1個床位，同機CT掃描參數：管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚3 mm。隨后在同一視野范圍內進行三維模式PET圖像采集，設備自動對圖像進行衰減、重建和融合。采集時間約20 min。隔日行18F-FDG PET/CT腦顯像。受檢者檢查前空腹6 h以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，靜息狀態下經手背靜脈注射18F-FDG 0.1～0.15 mCi/kg（3.7～5.55 MBq/kg），于暗室內安靜休息60 min后行PET/CT腦顯像，掃描參數同11C-CFT顯像。

1.3 圖像分析

1.3.111C-CFT圖像分析 PET/CT融合圖像、PET圖像和CT圖像均通過計算機融合軟件進行幀對幀對比分析。分別選取PET/CT融合圖像上尾狀核、殼核及枕葉皮層顯像最清晰的連續3層圖像，由1名核醫學科醫師逐層手動勾畫雙側尾狀核、殼核、枕葉皮層的感興趣區（ROI），計算機自動給出平均放射性計數值，隨后計算3個層面放射性計數尾狀核均值（caudate nucleus mean，CNmean）、殼核均值（putamen mean，Pmean）分別作為尾狀核和殼核的DAT結合率，枕葉放射性計數均值（occipital lobe mean，OPmean）作為腦本底攝取參考[6]；根據公式（1）～（4）分別計算尾狀核結合率指數（caudate nucleus index，CNindex）、殼核結合率指數（putamen index，Pindex）、特定ROI半定量值和不對稱指數。

1.3.218F-FDG圖像分析 將DICOM格式的18F-FDG PET/CT圖像導入Philips Extended Brilliance Workspace后處理工作站的NeuroQ軟件中，通過彈性空間重排及標準化處理使圖像成為標準立體空間。該軟件將全腦劃分為47個腦區，并自動量化其內的平均像素值，選取全腦作為標準化參考區域后，可得到經定量分析后各個腦區內的顯像劑放射性攝取簇值，并按照放射性攝取減低或升高程度，以不同顏色呈現放射性攝取異常區域。

1.4 統計學分析 使用SPSS 26.0軟件。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，再進行組間事后兩兩比較；非正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本的非參數檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，再進行組間事后兩兩比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.111C-CFT PET/CT腦顯像圖像 正常對照組的11C-CFT PET/CT腦顯像在橫斷面上為雙側紋狀體的攝取呈對稱、均勻分布的八字形，而小腦、額葉等其他腦實質區域因無多巴胺轉運體分布，表現為無顯像劑攝取（圖1A）。PD組的紋狀體11C-CFT顯像劑分布具有顯著不對稱性，表現為單側殼核形態、大小異常，且11C-CFT攝取分布減低至缺損（圖1B），疾病后期患者可出現雙側殼核或對側尾狀核受累。MSA-P型及PSP患者的紋狀體11C-CFT放射性分布也可表現為雙側紋狀體大小、形態異常，且11C-CFT攝取分布減低至缺損（圖1C、D），但其受累并無明顯的不對稱性及由后向前的特點，MSA組受損更均勻，PSP組患者多巴胺能系統受損最嚴重。MSA-C型患者的紋狀體11CCFT攝取分布可無明顯異常，與正常對照組相似。

圖1 正常對照（A）、PD（B）、MSA（C）、PSP組（D）11C-CFT PET/CT圖像

2.218F-FDG PET/CT腦顯像圖像 正常對照組的18F-FDG PET/CT腦顯像為雙側大腦半球放射性分布基本對稱，各腦區攝取分布均勻，腦白質的攝取分布明顯低于腦皮質。PD患者的18F-FDG PET/CT腦顯像圖像視覺分析無明顯的葡萄糖代謝異常增高或減低區域。MSA患者的18F-FDG PET/CT腦顯像視覺上與正常對照組表現相似，其中確診為MSA-C型患者可見雙側小腦半球葡萄糖代謝呈對稱性攝取分布減低。部分PSP患者18F-FDG PET/CT腦顯像視覺分析時可見其尾狀核以及中線額葉皮層葡萄糖代謝減低，但多數患者腦葡萄糖代謝與正常對照組相似。

2.311C-CFT PET/CT腦顯像定量分析 MSA組、PSP組及PD組雙側紋狀體DAT結合率均顯著低于正常對照組（P均＜0.05），其中PSP組雙側尾狀核DAT結合率減低最顯著，且PSP組雙側尾狀核DAT結合率均顯著低于PD組（P均＜0.05），PD組患者自身雙側殼核DAT結合率差異有統計學意義（P＜0.001），MSA組與PSP組雙側尾狀核及殼核DAT結合率差異無統計學意義（P均＞0.05）。病例組3組的殼核DAT結合率、尾狀核不對稱指數差異均無統計學意義（P＞0.05）。PD組殼核不對稱指數及雙側殼核/尾狀核與正常對照組及MSA組差異有統計學意義（P均＜0.05），PSP組患側殼核/尾狀核與正常對照組差異有統計學意義（P＜0.05），MSA組雙側殼核/尾狀核與正常對照組差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 4組受試者11C-CFT PET/CT腦顯像定量分析結果

2.418F-FDG PET/CT腦顯像定量分析結果 MSA組小腦半球葡萄糖代謝較其他組顯著減低（P均＜0.05）。MSA組雙側丘腦葡萄糖代謝增高，但與各組相比僅患側差異有統計學意義（P＜0.05）。MSA組雙側上頂葉皮層葡萄糖代謝較PD組顯著升高（P均＜0.05）。PSP組及PD組的中腦葡萄糖代謝與MSA組差異有統計學意義（P均＜0.05）。PSP組患側尾狀核葡萄糖代謝與PD組差異有統計學意義，對側與正常對照組差異有統計學意義（P均＜0.05）。在額葉及前扣帶回皮層方面，PSP組與正常對照組及PD組存在單側或雙側葡萄糖代謝差異有統計學意義（P均＜0.05）。MSA、PSP以及PD組雙側枕葉初級視覺皮層葡萄糖代謝與正常對照組差異均有統計學意義（P均＜0.05），但3組間差異無統計學意義（P＞0.05）。其余腦區葡萄糖代謝4組總體分布差異無統計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 4組受試者18F-FDG PET/CT腦顯像定量分析結果

3 討論

3.1 PD 與APS 的11C-CFT PET/CT 腦顯像特點由于黑質-紋狀體通路的多巴胺能神經元受損變性可影響紋狀體DAT分布，DAT可作為檢測多巴胺能神經元的標志。本研究利用11C-CFT顯像劑可與DAT進行特異性結合的特點，在體顯示患者腦內DAT分布特點及功能狀況，對多巴胺能神經元是否出現變性及受損程度進行評價。本研究發現PD組11C-CFT PET圖像視覺上表現為雙側紋狀體多巴胺轉運體分布不同程度減低，具有顯著不對稱性及由后向前的疾病進展模式。早期多為對側殼核受累，表現為單側殼核中后部11CCFT攝取分布減低；而雙側紋狀體均受累的患者則表現為對側殼核受累范圍及程度較癥狀起病側嚴重，部分患者可累及雙側尾狀核，但仍表現為對側尾狀核受累程度及范圍較癥狀起病側嚴重。這與本研究的定量分析結果一致，雙側殼核DAT結合率、殼核不對稱指數、雙側殼核/尾狀核均顯著低于正常對照組。Li等[7]將殼核進一步細分為前、中、后部，結果顯示DAT在后殼核攝取減低更為顯著，表明投射在后殼核腹外側核的多巴胺能神經元丟失情況更為嚴重。

MSA組的11C-CFT放射性分布圖可見雙側紋狀體大小、形態異常及11C-CFT攝取分布減低，但與PD組不同的是，MSA組自身雙側尾狀核及雙側殼核的DAT結合率并無顯著差異，且殼核不對稱指數與PD組存在顯著差異，與楊暉等[8]研究結果一致，表明MSA患者紋狀體受累并無顯著不對稱性，對于PD與MSA的鑒別可能具有一定價值。本研究發現PD組雙側殼核/尾狀核顯著低于MSA組，即MSA患者雖然也有多巴胺能神經元受損，但與PD組相比表現為紋狀體內更均勻地減低，與Brooks等[9]研究一致。

PSP與PD患者均存在多巴胺能神經元受損，但PSP組雙側尾狀核DAT結合率顯著低于PD組，且PSP組自身雙側尾狀核及雙側殼核DAT結合率無顯著差異，其疾病受累模式與PD組的不對稱性不同。同時，PSP組雙側殼核DAT減低程度與PD組無顯著差異，但雙側尾狀核受累程度卻顯著低于PD組，即在年齡無顯著差異的情況下，PSP患者可能比PD患者多巴胺能系統受損更嚴重[10]，通過11C-CFT攝取值的亞區間比值可以對PD和PSP進行鑒別[11]。

3.2 PD與APS的18F-FDG PET/CT腦顯像特點 傳統的MSA相關腦代謝模式認為，MSA的關鍵性特征為雙側殼核及小腦皮層葡萄糖代謝減低，支持性特征為腦干（腦橋部分）葡萄糖代謝減低以及雙側額葉、上頂葉、丘腦葡萄糖代謝增高。而在本研究中，MSA患者雙側殼核及腦橋葡萄糖代謝減低并不顯著，但雙側小腦半球皮層葡萄糖代謝較正常對照組及PSP組均顯著減低。Eckert等[12]研究發現所有伴共濟失調的患者小腦皮層葡萄糖代謝均可見減低，即使在無小腦功能障礙跡象的患者中也可見小腦皮層葡萄糖代謝減低。小腦葡萄糖代謝改變在鑒別診斷中可能更具有應用價值。本研究中MSA患者的小腦葡萄糖代謝減低同樣更容易被視覺觀察發現，當MSA患者11C-CFT PET顯像與其他帕金森綜合征患者無顯著差異時，聯合葡萄糖代謝顯像可能對鑒別診斷更有幫助。

Zalewski等[13]通過尸檢證實PSP患者尾狀核、丘腦、腦干上部及內側、背側和腹外側額葉皮層葡萄糖代謝減低，如前扣帶回皮層、前運動區和輔助運動區皮層（次級運動皮層）。本研究中PSP患者表現為尾狀核不對稱性葡萄糖代謝減低，雙側前扣帶回皮層對稱性葡萄糖代謝減低及額葉皮層（內額葉皮層和中額葉皮層）不對稱性葡萄糖代謝減低。Amtage等[14]發現垂直向下的凝視麻痹作為PSP患者最具特征性的癥狀，在與其他APS鑒別時呈較高的特異性，而此癥狀與前扣帶回的葡萄糖代謝減低具有相關性，也是在影像學方面鑒別APS的指標之一。而步態凍結及非功能性失語與PSP患者中腦和單側內額葉、背外側額葉皮層區域的低代謝緊密相關[15-16]，中腦低葡萄糖代謝也作為重要的支持性標準進入最新PSP診斷標準[17]，通過此類具有特征性的葡萄糖代謝模式，可將PSP臨床診斷提前至2年或2年以上[18]。

PD患者除具有典型的錐體外系運動障礙外，常伴有認知損害，PD認知相關腦代謝模式表現為額葉、頂葉葡萄糖代謝減低，小腦蚓部代謝相對增高[19]。本研究與PD認知相關腦代謝模式部分相似，目前PD相關腦代謝模式已在多項研究中得到驗證[20-21]，且重復性較好。Papathoma等[22]發現18F-FDG PET顯像結果可將PD與其他APS（MSA和PSP）進行鑒別，且具有較高的敏感度和特異度。Meyer等[23]認為可以通過黑質紋狀體功能顯像實現PD的準確診斷，18F-FDG PET則可以鑒別診斷PD和APS[24]。既往研究使用目測法及手動勾畫ROI法等，受醫師個人因素影響較大，易產生誤差；而本研究通過NeuroQ腦成像分析軟件，對受檢者圖像進行標準化處理，并自動量化S-ROI內的平均像素值，對全腦各腦區攝取值進行定量分析，可直接在圖像后處理工作站進行一站式操作，與統計參數映射法相比操作較為簡便，可以通過不同腦區代謝分布差異，較好地進行鑒別診斷[25]。

3.3 本研究的局限性 樣本量相對較小，尤其是在PSP患者及正常對照組的選擇中，存在一定偏倚。未將MSA組細分為MSA-P型及MSA-C型，無法對其分型的DAT顯像特點及葡萄糖代謝模式進行分析，后續將在此方面進行完善及補充。

總之，本研究應用11C-CFT PET/CT腦顯像能夠靈敏、直接、定量地觀察PD、MSA及PSP組的腦多巴胺能神經受損情況，聯合18F-FDG PET/CT腦顯像，通過NeuroQ軟件進行定量分析，可觀察各病例組腦區葡萄糖代謝的差異，通過雙示蹤劑聯合顯像比較各組圖像的特征，能有效地提高對帕金森綜合征早期診斷和鑒別的效能，便于臨床對患者進行疾病早期干預，更具有針對性地指導治療方案的選擇。