CAR、FAR、LDH、D-二聚體對間質性肺病合并病毒感染嚴重程度的預測價值

鄭裕碧 蘆松 褚天保 張慶

間質性肺病(interstitial lung disease, ILD)是一種彌漫性肺實質病變,以肺泡腔內炎癥細胞滲出和巨噬細胞的聚集、肺泡壁的炎癥和網狀纖維增生為特征[1, 2]。病毒感染可能是加重ILD肺纖維化程度的危險因素[3, 4]。CRP、凝血、肝功能是臨床上常見的檢查,LDH、D-二聚體及它們衍生的C-反應蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin ratio,CAR)、纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio,FAR)易于獲得。CAR、FAR被認為是機體處于炎癥狀態的潛在標志物[5, 6],與疾病的不良預后密切相關[7,8]。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)是糖酵解過程的關鍵酶,在機體缺氧的條件下,催化丙酮酸轉化為乳酸[9]。D-二聚體水平的升高與ILD急性加重的風險增加有關[10]。本研究探討CAR、FAR、LDH、D-二聚體結合預測ILD合并病毒感染嚴重程度的預測價值。

資料與方法

一、研究對象和方法

選取2019年6月-2022年12月在承德醫學院附屬醫院臨床診斷為間質性肺病(ILD),病毒血清學IgM抗體陽性的49例住院患者為病例組并隨機選取病毒血清學IgM陰性患者54例為對照組,收集和分析它們的臨床資料,實驗室檢查結果。

二、診斷標準及排除標準

納入標準:(1)符合ILD診斷標準。(2)完善病毒血清學IgM檢查。(3)年齡>18歲。

排除標準:(1)患有其他對本研究有影響的呼吸系統疾病,如:活動性肺結核、肺癌、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張、肺栓塞等。(2)妊娠哺乳期患者。(3)患有腫瘤及其他精神類疾病患者。

ILD的診斷標準參考美國胸科協會和歐洲呼吸學會的相關診斷標準[11]:(1)主要表現為進行性加重性呼吸困難,有咳嗽等其他呼吸道癥狀。(2)影像學顯示肺部間質性改變經肺部HRCT證實有小葉間隔增厚、磨玻璃影、網格狀、條索狀等改變。(3)肺功能常為限制性通氣功能障礙。(4)有肺活檢病理證實。本研究經承德醫學院附屬醫院倫理委員會批準(CYFYLL2022353)。

三、統計學分析

應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析,符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,兩組比較采用t檢驗,非正態分布的計量資料用M(P25,P75)表示,兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料兩組間比較用χ2檢驗, 以n(%)表示。相關性分析用Spearman檢驗,診斷性評價用ROC曲線法。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、病毒感染情況分析

49例病毒感染患者中單一感染患者27例,其中乙型流感病毒最常見(見表1)。22例患者具有兩種及兩種以上病毒感染,其中最常見的是甲型流感病毒+腺病毒+呼吸道合胞病毒4例,其余分別是甲型流感病毒+巨細胞病毒2例、乙型流感病毒+巨細胞病毒1例、乙型流感病毒+單純皰疹病毒1例、乙型流感病毒+呼吸道合胞病毒1例、乙型流感病毒+腺病毒1例、甲型流感病毒+乙型流感病毒1例、甲型流感病毒+腺病毒1例、巨細胞病毒+腺病毒1例、巨細胞病毒+單純皰疹病毒1例、甲型流感病毒+呼吸道合胞病毒1例、腺病毒+單純皰疹病毒1例、巨細胞病毒+單純皰疹病毒1例、甲型流感病毒+乙型流感病毒+呼吸道合胞病毒1例、甲型流感病毒+呼吸道合胞病毒+柯薩奇病毒1例、甲型流感病毒+呼吸道合胞病毒+副流感病毒1例、巨細胞病毒+風疹病毒+副流感病毒1例、巨細胞病毒+呼吸道合胞病毒+腺病毒1例。

表1 ILD合并單一病毒感染病原體情況

二、一般資料及臨床表現

感染患者49例,女性21例,年齡(66.28±10.12)歲;對照組54例,女性23例,年齡(61.96±12.84)歲。病毒感染患者年齡較對照組大(P<0.05),咳嗽、咳痰、呼吸困難的比率較對照組高(P<0.05),吸煙、飲酒、痰中帶血、發熱、胸悶、胸痛、氣短、干濕啰音、合并疾病、關節疼痛兩組間相比無明顯差異(P>0.05)(見表2)。

表2 ILD合并病毒感染患者一般資料及臨床表現

三、ILD合并病毒感染實驗室檢查

病毒感染患者CAR、FAR、LDH、ESR、CRP、D-二聚體、FIB、FDP高于對照組(P<0.05),經治療好轉率、氧合指數、ALB較對照組低(P<0.05);白細胞、紅細胞、血小板、血紅蛋白兩組未見明顯差異(P>0.05)(見表3)。

表3 ILD合并病毒感染患者的實驗室檢查

四、CAR、FAR、LDH、D-二聚體與炎癥因子和氧合指數的相關性分析

CAR、FAR、LDH、D-二聚體與CRP呈正相關(P<0.05);CAR、FAR、LDH、D-二聚體與ESR呈正相關(P<0.05),CAR、FAR、LDH、D-二聚體均與氧合指數呈負相關(P<0.05)(見表4)。

表4 CAR、FAR、LDH、D-二聚體與ILD合并病毒感染患者炎癥因子及氧合指數相關性分析

五、ROC曲線分析

為了評價CAR、FAR、LDH、D-二聚體對ILD合并病毒感染嚴重程度的預測性能,我們進一步用ROC曲線進行分析。ROC曲線顯示:LDH較CAR、FAR和D-二聚體有較高的曲線下面積(AUC),聯合指標顯示AUC較單獨各項指標高。CAR、FAR、LDH、D-二聚體單獨及聯合對ILD合并病毒感染嚴重程度預測的AUC相比發現聯合指標AUC較CAR相差0.092,差異有統計學意義(Z聯合-CAR=2.323,P=0.020);較FAR相差0.063,差異有統計學意義(Z聯合-FAR=2.062,P=0.039);較LDH相差0.057,差異無統計學意義(Z聯合-LDH=1.182,P=0.237);較D-二聚體相差0.076,差異無統計學意義(Z聯合-D-二聚體=1.876,P=0.061)(見圖1,表5)。

圖1 CAR、FAR、LDH、D-二聚體單獨及聯合鑒別ILD合并病毒感染

表5 CAR、FAR、LDH、D-二聚體及聯合指標的AUC

討 論

ILD是一組病因不明的彌漫性、異質性肺疾病。ILD可能是全身性疾病和環境暴露因素導致的,結締組織病、藥物、病毒感染、誤吸、遺傳等可能是ILD的病因或誘因[12-14]。多項研究報道病毒感染可加重ILD的病情[15,16],即在ILD的相對穩定期或穩定期出現患者病情的急劇惡化,主要表現為一個月內呼吸系統癥狀的迅速惡化,如呼吸困難增加,咳嗽加劇,痰量增加,發熱和流感樣癥狀,預后差,具有較高的發病率和病死率[17]。研究發現ILD合并病毒感染患者年齡較對照組大,可能是年齡越大,免疫功能越差,感染病毒的機率增大。流感病毒在ILD合并病毒感染中最常見且咳嗽、咳痰和呼吸困難的癥狀較對照組明顯。因此,我們認為年齡和病毒感染均是加重ILD的危險因素。

CAR、FAR均是揭示患者處于炎癥狀態的一種廉價、新興的生物標志物。CAR是C-反應蛋白與血清白蛋白的比值,炎癥的血管滲漏使血漿白蛋白降低,C-反應蛋白升高,CAR的比值升高,提示機體處于低營養狀態,患者的死亡風險增加[18]。FAR最早于2016年被提出,FIB是血栓形成的重要反應底物,參與機體內源性凝血過程。同時,FIB已被證明可作為急性期炎癥反應物,促進IL-1、IL-6等炎性細胞因子的合成[19],是一種揭示疾病炎癥狀態和預后不良的生物標志物[7,8]。CRP、ESR是目前臨床上最常用來檢測炎癥反應的指標。CRP是一種主要由肝細胞產生的急性蛋白,是監測細菌或病毒感染的常用指標,同時也是炎癥反應的重要調節因子[20]。ESR是一種反應緩慢的急性期反應物,對炎癥的反應緩慢,對輕微炎癥不敏感[21]。CRP、ESR的升高與疾病的活動度和嚴重程度密切相關。因此,當病毒感染ILD患者時,觸發機體炎癥級聯反應,加重了ILD患者的病情。本研究發現ILD合并病毒感染患者CAR、FAR、ESR、CRP較陰性對照組明顯增高,且CAR、FAR與ESR、CRP均存在正相關,提示病毒感染使ILD患者炎癥反應加重。

本研究發現ILD合并病毒感染患者乳酸脫氫酶(LDH)、D-二聚體、FIB、FDP明顯高于對照組,氧合指數和治療好轉率較對照組差。LDH和D-二聚體與炎癥因子呈正相關,與氧合指數呈負相關。研究報道嚴重的炎癥反應會導致血液的流量和血管的通透性發生變化,從而導致細胞和組織中的供氧不足,使組織細胞的供氧方式從氧化磷酸化轉變為糖酵解快速產生能量和乳酸[22]。目前研究認為LDH可作為一種炎癥標志物,且LDH的升高與患者的不良預后密切相關[23-25]。當病毒感染ILD患者時,嚴重的炎癥反應損傷肺泡上皮細胞,使LDH從肺泡細胞釋放到血清中。D-二聚體和FDP是纖維蛋白原降解產物,在全身炎癥狀態和感染的情況下升高[26]。一項體外肺泡上皮創傷模型的研究發現肺泡上皮損傷后會出現D-二聚體和FDP的升高[27]。D-二聚體的升高是死亡率升高的獨立危險因素,與疾病的預后呈負相關[28]。因此,病毒感染ILD患者時,炎癥反應引起了D-二聚體和FDP的升高,使機體處于高凝狀態,與ARDS、DIC的形成密切相關。嚴重的炎癥反應、高凝狀態、ARDS、DIC等使血流速度減慢導致機體缺氧,血液中LDH的濃度升高,患者的治療效果不佳,預后差。

綜上所述,CAR、FAR、LDH、D-二聚體均是ILD合并病毒感染嚴重程度的預測因素和危險因素,當四者聯合時預測價值更高。在臨床上CAR、FAR、LDH、D-二聚體均升高時提示病毒感染的可能性增加,應進行病毒檢查,在治療原發病的基礎上積極抗病毒治療。