替雷利珠單抗在肺癌治療的研究進展

劉自力

作為全球主要的健康威脅,肺癌一直是全球惡性腫瘤發病率和死亡率高的重要原因[1]。在2018年,全球約209萬例新發肺癌患者被診斷,占惡性腫瘤總數的11.6%,是最常見的惡性腫瘤;同年肺癌死亡人數約176萬例,占惡性腫瘤死亡總數的18.4%,成為惡性腫瘤死亡的主要原因[2]。2022年,肺癌預計將是中國最常見及死亡率最高的惡性腫瘤,估計新發病例數將達87.1萬,估計死亡人數達76.7萬[3]。有學者通過建立模型分析預測[4],2020-2030年肺癌是中國死亡率最高的惡性腫瘤,呈穩定上升趨勢,且在未來10年中國肺癌相關死亡的增長速度將持續高于全球平均水平。肺癌給中國的衛生系統帶來了重大的經濟負擔,也給肺癌患者及其家庭帶來了很大的經濟成本[5]。

根據組織學,肺癌可分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其中NSCLC占所有肺癌病例數的80%～85%[6]。既往含鉑雙藥化療一直是無靶向驅動基因突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案[7],然而,含鉑雙藥化療方案的療效有限,反應率僅為19%～28%,NSCLC患者的中位總生存期僅為8個月[8,9]。近年來,免疫治療成為繼靶向治療后臨床研究的又一熱點,并在逐步改變腫瘤臨床治療格局,開啟腫瘤治療新紀元。腫瘤細胞逃避免疫監視的一種機制是通過改變參與免疫檢查點通路的特定受體和配體的表達[10]。程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和程序性死亡受體配體2(PD-L2)經常被腫瘤細胞過表達,以逃避免疫監視、監測和最終的破壞[11-15]。針對程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)的抗體阻斷PD-L1或PD-L2與PD-1的結合,抵消檢查點介導的T細胞抑制并允許T細胞誘導腫瘤細胞死亡[16,17]。多項3期臨床研究開展為探索阻斷PD-1或PD-L1的抗體聯合化療在晚期肺癌中的療效與安全性,結果表明,將標準的一線化療方案與阿特珠單抗或帕博利珠單抗結合,可提高晚期肺癌患者的療效,改善患者的生存預后[18-21]。此外,一項隨機對照的3期臨床試驗結果顯示[22],與單獨化療相比,帕博利珠單抗一線治療無表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變或間變性淋巴瘤激酶(anapastic lymphoma kinase,ALK)重排的晚期NSCLC患者,具有顯著的生存優勢。這些臨床研究奠定了PD-1或PD-L1在肺癌治療中的地位。替雷利珠單抗是百濟神州自主研發的創新型PD-1抑制劑,最早于2019年12月被國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準用于至少經過二線治療的經典型霍奇金淋巴瘤的治療。在肺癌治療領域,多項研究顯示,無論是聯合化療一線治療晚期NSCLC,還是單藥二線或三線治療晚期NSCLC,替雷利珠單抗均表現出良好的療效和安全性。本文就替雷利珠單抗在肺癌治療領域的作用機制、臨床療效、安全性、生物標志物以及經濟學評價等各方面的最新進展作一綜述,旨在為臨床應用提供參考。

一、作用機制

替雷利珠單抗是一種人源化IgG4單克隆抗體,對PD-1具有高親和力和結合特異性[23]。替雷利珠單抗(BGB-A317)被設計旨在減少與巨噬細胞上FcγRs的結合,以消除抗體依賴的細胞吞噬作用,這是一種T細胞清除機制和對抗PD-1治療產生耐藥性的潛在機制[23,24]。具體而言,結合FcγRs的抗PD-1 IgG抗體可通過介導PD-1陽性T細胞和FcγRI陽性巨噬細胞之間的交聯,導致巨噬細胞介導PD-1陽性T細胞的吞噬作用,將PD-1阻斷轉化為激活和誘導白細胞介素10基因表達,從而抑制T細胞介導的免疫應答,并可能減少腫瘤細胞的溶細胞性破壞[23,24]。替雷利珠單抗導致細胞因子產生增加和T細胞活化恢復,從而導致免疫介導的腫瘤細胞死亡,在同種異體移植癌細胞和人外周血單個核細胞小鼠癌癥模型中表現出顯著的腫瘤生長抑制作用[23]。Hong等[25]通過結構生物學和表面等離子共振分析揭示了替雷利珠單抗與其他抗PD-1抗體不同的獨特抗原結合表位,替雷利珠單抗獨特的結合PD-1的CC＇環。此外,替雷利珠單抗對PD-L1表現出完全阻斷活性,其結合面與PD-L1有很大的重疊,導致與PD-1的解離速度極慢。替雷利珠單抗的解離率比納武利尤單抗慢30倍,比帕博利珠單抗慢80倍,其靶標親和力較其他兩種抗體高出35～60倍,這些結構以及結合動力學特點是替雷利珠單抗在腫瘤模型中發揮顯著抗腫瘤功效的主要原因[25]。

二、臨床療效

1.1/2期研究

CTR20160872試驗主要目的為驗證NCT02407990試驗中確定的推薦2期劑量,并檢查替雷利珠單抗在中國晚期實體腫瘤患者中的安全性、耐受性以及抗腫瘤活性[10]。該研究結果顯示,在1期劑量驗證研究中沒有報道劑量限制毒性,推薦2期劑量被證實為200mg靜脈注射每3周一次(q3w)。在251例療效評估患者中,45例(18%)獲得了確認的臨床應答,在多種腫瘤類型中均可觀察到抗腫瘤反應。Desai等[26]開展了一項ⅠA/ⅠB期研究(NCT02407990),該研究共納入451例惡性腫瘤患者(ⅠA期116例,ⅠB期335例),腫瘤類型包括NSCLC、卵巢癌、胃癌和肝細胞癌等實體腫瘤。主要目的是評估替雷利珠單抗的安全性和耐受性(ⅠA期)以及抗腫瘤反應(ⅠB期)。結果顯示,18%的患者在ⅠA期達到了確認的客觀緩解,12%的患者在ⅠB期獲得了客觀緩解,從ⅠA期和ⅠB期獲得的藥代動力學、安全性和抗腫瘤活性最終確定了每3周靜脈注射替雷利珠單抗200mg為替雷利珠單抗的推薦劑量和使用方法。該項研究首次確立了替雷利珠單抗在治療晚期實體瘤的最佳劑量和治療方案。RATIONALE 206(NCT03432598)[27]是在中國進行的一項多中心、開放標簽的2期研究,該研究納入54例晚期/轉移性非鱗狀NSCLC(NSQ)、鱗狀NSCLC(SQ)及廣泛期SCLC患者。所有患者均接受替雷利珠單抗聯合4～6個周期的含鉑雙藥化療。該研究結果顯示,替雷利珠單抗加化療針對各種組織類型肺癌均顯示出良好的抗腫瘤活性,耐受性良好,并且不同的免疫和細胞周期相關基因特征與整個隊列的療效相關。一項2期前瞻性研究[28]結果顯示,對于老年晚期NSCLC患者,包括體力狀況(PS)評分高、腦轉移或EGFR/ALK變異的患者,低劑量白蛋白結合型紫杉醇和替雷利珠單抗聯合治療具有良好的有效性和協同作用。一些局部晚期/轉移性NSCLC患者對抗PD-1/抗PD-L1治療的反應較差,與其他藥物聯合使用可改善治療結果。司曲替尼(MGCD516)是一種口服的、特異性選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI),靶點包括TAM家族受體(TYRO3,AXL,MER)和分裂激酶家族受體(包括血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)、KIT和血小板衍生生長因子受體家族)[29]。Zhao等[30]開展了一項開放標簽、多中心的Ⅰb期試驗,旨在探索司曲替尼聯合替雷利珠單抗治療局部晚期或轉移性NSCLC有效性和安全性。納入局部晚期/轉移性NSCLC患者(A、B、F、H和I組,每組n=22～24人)。A組和F組包括既往接受過全身治療的抗PD-(L)1耐藥/難治性非鱗狀(A組)或鱗狀(F組)細胞癌的患者。B組包括既往接受過全身治療的抗PD-(L)1初發非鱗狀細胞癌的患者。H組和I組包括既往未接受系統性治療轉移性疾病的患者,既往無抗PD-(L)1/免疫治療,PD-L1陽性非鱗狀(H)或鱗狀(I)細胞癌。結果顯示,在A、F、B、H和I隊列中,總體應答率分別為8.7%、18.2%、23.8%、57.1%和30.4%。A組以外其他隊列的反應持續時間為6.9～17.9個月,78.3%～90.9%的患者達到疾病控制。中位PFS范圍為4.2個月(隊列A)至11.1個月(隊列H)。該研究結果表明,在所有隊列中均觀察到客觀反應,包括未接受系統性和抗PD-(L)1治療的患者,或伴有抗PD-(L)1耐藥/難治性疾病的患者。

2.3期研究

(1) 雷利珠單抗聯合化療一線治療

RATIONALE 304(NCT03663205)[31]是一項開放標簽的3期臨床試驗,其主要目的是探索替雷利珠單抗聯合化療對比單純化療治療晚期非鱗狀NSCLC患者的臨床療效。研究將332例無已知的EGFR敏感突變或ALK重排的非鱗狀NSCLC患者隨機(2 ∶1)分為兩組:鉑類(卡鉑或順鉑)及培美曲塞組,替雷利珠單抗聯合化療組。結果顯示,與單獨化療相比,替雷利珠單抗聯合化療中位無進展生存期(PFS)顯著延長(9.7個月vs7.6個月,P=0.0044),客觀緩解率(ORR)更高(57.4%vs36.9%),反應持續時間更長(8.5個月vs6.0個月)。在1%～49%的PD-L1亞組中,PFS的獲益有限,在≥50% PD-L1表達的亞組患者中觀察到PFS獲益最大。該研究還發現,無論ALK重排狀態如何,替雷利珠單抗聯合化療均可持續改善患者的PFS。該研究結果表明,替雷利珠單抗聯合化療作為一線治療方案,可顯著延長局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的PFS,臨床應答率高于單獨化療。陸舜等[32]通過分析RATIONALE 304研究中獲得完全緩解或部分緩解的非鱗狀NSCLC患者的緩解特征和安全性特征后發現,替雷利珠單抗聯合化療治療非鱗狀NSCLC的應答者中,82.0%的患者在前2次腫瘤評估(12周)內獲得緩解,18.0%的患者在更晚期(18～33周)的評估中獲得緩解,且腫瘤緩解深度較深的應答者其PFS有延長趨勢。RATIONALE 307(NCT03594747)[33]是一項開放標簽、隨機的3期臨床試驗,355名未接受治療的ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC患者隨機分為三組:A組:替雷利珠單抗加紫杉醇和卡鉑;B組:替雷利珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑;C組:紫杉醇和卡鉑,各組21天為一周期。結果顯示,替雷利珠單抗聯合化療組PFS顯著長于單獨化療,相比C組,A組和B組觀察到更高的ORR。PD-L1表達水平與PFS或ORR之間沒有相關性。該研究表明,無論PD-L1表達水平如何,標準化療聯合替雷利珠單抗可顯著延長晚期鱗狀NSCLC患者的PFS,顯著提高患者的ORR。基于RATIONALE 307研究結果,NMPA于2021年1月13日批準替雷利珠單抗聯合化療用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療。Wang等[34]通過對RATIONALE 307結果進行分析,進一步評估了在一線標準化療中加入替雷利珠單抗對晚期鱗狀NSCLC患者的健康相關生活質量(health-related quality of life,HRQoL)的影響。結果顯示,在第6周和第12周,A組和B組的全球健康狀況/生活質量(GHS/QoL)評分相較于C組有所改善。與C組相比,A組和B組的大多數肺癌特異性癥狀也有所減少。該研究表明,在以鉑類為基礎的化療中加入替雷利珠單抗與鱗狀NSCLC患者的HRQoL的改善相關,特別是在GHS/QoL方面,最重要的是肺癌特異性癥狀,包括咳嗽、呼吸困難和咯血。

(2) 雷利珠單抗單藥二線或后線治療

RATIONALE 303[35](NCT03358875)是一項全球多中心的3期隨機對照試驗(RCT),其目的為評估替雷利珠單抗對比多西他賽二線或三線治療經含鉑雙藥化療失敗的晚期NSCLC患者的有效性與安全性。沒有致癌驅動基因突變且既往接受至少1次全身治療(包括鉑類方案)失敗的晚期NSCLC患者接受替雷利珠單抗(A組)或多西他賽(B組)治療。共在10個國家入組了805例患者,隨機分為兩組(n=535,替雷利珠單抗組;n=270,多西他賽組)。結果顯示,在PD-L1高表達和包括組織學在內的大多數亞組中也觀察到總生存期(OS)獲益。與多西他賽組相比,雷利珠單抗組的PFS、ORR和DoR也有所改善。RATIONALE 303結果表明,在療效方面,作為晚期NSCLC患者的二線或三線治療,無論組織學類型(鱗狀或非鱗狀)和PD-L1表達水平,與多西他賽相比,替雷利珠單抗可改善患者的OS、PFS、ORR和緩解持續時間(DoR)。該研究提示,替雷利珠單抗是一線未接受免疫治療NSCLC患者的另一種治療選擇。基于RATIONALE 303研究所取得的結果,替雷利珠單抗已于2022年1月獲得NMPA批準,用于無驅動基因突變的局部晚期或轉移性NSCLC二/三線治療。Huang等[36]將在RATIONALE 303研究中接受替雷利珠單抗和多西他賽治療的NSCLC患者的HRQoL進行對比分析后發現,針對含鉑化療后出現疾病進展的晚期NSCLC患者,與多西他賽相比,替雷利珠單抗可改善患者的HRQoL和肺癌相關癥狀。

3.雷利珠單抗聯合化療用于手術前新輔助治療研究

近年來,有研究開始探索雷利珠單抗用于手術前新輔助治療的可行性,Shi等[37]進行了一項回顧性研究,以評估新輔助PD-1抑制劑聯合化療對可切除鱗狀NSCLC的療效。該研究納入63例分期為ⅡA～ⅢB期的可切除的鱗狀細胞NSCLC,在手術前給予2～4個周期的PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗37例,特瑞普利單抗11例,替雷利珠單抗組8例,信迪利單抗7例)聯合化療。42例患者達到了主要病理緩解(MPR),其中25例患者達到了病理完全緩解(pCR)。該研究提示,新輔助性PD-1抑制劑聯合化療是可切除的鱗狀細胞NSCLC的可行治療方法,其MPR率為66.7%,pCR率為39.7%。為探討術前應用替雷利珠單抗聯合化療治療局部晚期NSCLC的安全性和有效性,Huang等[38]開展了一項單組隊列研究。所有局部晚期NSCLC患者接受以鉑類為基礎的雙藥方案聯合替雷利珠單抗治療2～6個周期,納入的40例患者中23例患者接受了根治性手術。結果顯示,臨床和病理分期明顯下降,ORR為65.5%,導致MPR率為56.52%,pCR率為34.78%。1年PFS率和1年OS率分別為85.0%和90.0%。該研究提示,替雷利珠單抗聯合化療作為術前輔助治療對潛在可切除的局部晚期NSCLC具有良好的抗腫瘤活性,具有高MPR和pCR。Zhou等[39]報告一例ⅢB期SCLC患者接受替雷利珠單抗聯合依托泊苷+卡鉑方案新輔助治療后達到pCR。患者存活23個月以上,無復發或轉移。該報道提示,替雷利珠單抗聯合新輔助化療可能有助于局部晚期SCLC患者的根治性切除。

4.其他類型的研究

含鉑雙藥化療目前仍然是無EGFR突變的NSCLC患者發生EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)耐藥后的標準治療,但療效有限。近年來,免疫檢查點抑制劑(ICIs)顯著改變了晚期NSCLC患者的標準治療,尤其是非鱗狀NSCLC患者。Zhong等[40]開展了一項多中心的Ⅱ期研究,在隊列1中,既往EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變患者接受替雷利珠單抗+卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇作為誘導治療,然后替雷利珠單抗聯合培美曲塞維持治療。在對62例患者療效分析中,1年PFS率為23.8%,中位PFS為7.6個月,中位OS未達到,1年OS率為74.5%,ORR和疾病控制率分別為56.5%和87.1%。該研究結果提示,替雷利珠單抗聯合化療對EGFR-TKI治療失敗后EGFR突變的非鱗狀NSCLC有效且安全性可接受。此外,研究者進一步分析了耐藥性機制與療效的相關性,證實了PIK3CA和CTNNB1的改變是更差PFS的潛在遺傳預測因子。Wang等[41]開展了一項回顧性研究,共納入67例既往接受過治療的晚期NSCLC患者,全部接受了抗PD-1類藥物聯合安羅替尼的治療。患者ORR為28.4%,中位PFS為6.9個月,OS為14.5個月。27例患者觀察到了3～4級不良事件。該研究表明,安羅替尼聯合包括替雷利珠單抗在內的抗PD-1治療對既往接受過治療的晚期NSCLC患者具有良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。Guo等[42]對替雷利珠單抗聯合化療與帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的隨機試驗進行了間接比較,6項RCT被納入分析。直接薈萃分析顯示,與單純化療相比,兩種治療方案均能改善臨床預后;間接比較顯示,在PFS、ORR、3級或更高不良事件(AEs)和AEs導致死亡方面,替雷利珠單抗聯合化療和帕博利珠單抗聯合化療之間無顯著差異。在無進展生存亞組分析中,根據PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數(TPS)表達水平、年齡、肝轉移狀態和吸煙狀態,替雷利珠單抗聯合化療和帕博利珠單抗聯合化療之間的PFS沒有顯著差異。該研究結果提示,替雷利珠單抗聯合化療的療效和安全性與帕博利珠單抗聯合化療沒有顯著差異。Chen等[43]對表達≥50%的晚期非鱗狀NSCLC患者的一線免疫治療方案進行一項網絡薈萃分析以確定最有效的治療方案,該分析包括11項RCT,共納入2037例患者,12項免疫療法聯合試驗。結果發現,在OS和PFS方面,雙免疫藥物治療、單藥免疫治療和化療聯合免疫治療均優于化療。與化療相比,帕博利珠單抗聯合化療顯示出最佳的OS結果,替雷利珠單抗聯合化療、信迪利單抗聯合化療提供了最好的PFS結果。結果提示,對PD-L1≥50%的NSCLC患者,推薦將帕博利珠單抗聯合化療、替雷利珠單抗聯合化療、信迪利單抗聯合化療作為良好的一線治療選擇。

現將替雷利珠單抗在肺癌領域開展的研究成果已發布的重要臨床試驗進行匯總(見表1)。除此之外,替雷利珠單抗在肺癌領域開展的用于廣泛期SCLC、可切除Ⅱ～ⅢA期NSCLC新輔助/輔助治療以及化療和抗PD-L1抗體治療后進展的晚期NSCLC的臨床試驗均已完成招募,目前正在進行中,匯總(見表2)。

表1 替雷利珠單抗在肺癌領域開展的研究成果已發布的重要臨床試驗

表2 替雷利珠單抗在肺癌領域正在開展的臨床試驗

三、安全性

T細胞可被ICIs激活,導致免疫相關不良事件(irAE),可影響肺、內分泌、皮膚和胃腸系統等多個系統[44]。Shi等[45]進行了一項目前中國最大隊列真實世界晚期肺癌患者的多中心觀察性研究,在納入評估的1905例晚期肺癌患者中,irAE的發生率為26.9%,其中3～5級irAE的發生率為5.8%,最常見的3～5級irAE為肺炎(1.8%)。其中接受替雷利珠單抗治療的81名患者中,irAE的發生率為34.6%,irAE的每月平均發生率為4.7%,低于其他免疫治療藥物。

1.治療相關不良事件

替雷利珠單抗的安全性最初在RATIONALE 304[31]中評估,該研究報道的1～2級不良事件主要包括疲勞、惡心和食欲下降,在≥10%的總人群(13.1%)中,疲勞是唯一治療相關不良事件(treatment-related adverse event,TRAE),并且是最常見的替雷利珠單抗TRAE。35.0%的患者發生了潛在的免疫相關不良事件,發生率≥5%的免疫相關不良事件為皮疹(14.6%)、腹瀉(6.9%)和甲狀腺功能減退(6.0%)。在替雷利珠單抗加化療治療組中,57名患者(25.7%)報告了潛在的免疫介導AE。肺炎(20例)和甲狀腺功能減退(19例)是接受替雷利珠單抗聯合治療的患者中最常見的潛在免疫介導AE,肺炎是最常見的3級以上免疫介導的AE,并且這些AE的嚴重程度大部分為輕度至中度。在RATIONALE 307[33]中,353名患者發生TRAE,最常見的是貧血、脫發和中性粒細胞水平下降。296名患者發生≥3級TRAE,≥3級TRAE主要與血液學相關。接受含替雷利珠單抗治療的患者中最常見的潛在免疫介導AE是高血糖、甲狀腺功能減退和肺炎,大多數潛在的免疫介導的AE為低級別(1～2級)。在RATIONALE 303[35]中,替雷利珠單抗組和多西他賽組報告最常見的AE分別為貧血和脫發。在RATIONALE 206[27]中,最常見的與替雷利珠單抗相關的AE是疲勞(18.5%,n=10)和甲狀腺功能減退(13.0%,n=7)。共有14名患者(25.9%)經歷了至少一種irAE。

2.嚴重的治療期間不良事件

在RATIONALE 304[31]中,198例患者(43.9%)報告3～4級嚴重程度的AE,無論歸因如何,患者發生≥2%的3～4級AE包括貧血(4.9%)、肺炎(4.7%) 和低鉀血癥(2.0%)。39例患者(8.6%)出現3～4級TRAE。35例(7.8%)患者報告了與替雷利珠單抗相關的嚴重不良事件。有14例(3.1%)患者發生了致命的AE。2例患者經歷了致命的TRAE(肺炎1例,暴發性肝炎1例)。97例患者報告了嚴重的治療期間不良事件(treatment emergent adverse events,TEAE)(A組33.3%,B組20.9%)。25.7%(A組)和9.1%(B組)的患者報告因TEAE停止任何治療,導致替雷利珠單抗永久停藥和替雷利珠單抗劑量調整的TEAE分別發生在25名患者(11.3%)和133名患者(59.9%)中。A組的3名患者和B組的1名患者出現導致死亡的治療相關AE,所有導致死亡的TRAE均由肺炎引起。在RATIONALE 206[27]中,6名患者(11.1%)發生了與替雷利珠單抗相關的嚴重AE,兩名患者出現≥3級irAE。RATIONALE 307[33]中,118名患者報告了嚴重的TEAE。在RATIONALE 303[35]中,替雷利珠單抗組和多西他賽組報告最常見的≥3級AE分別是肺炎和中性粒細胞減少癥,與多西他賽組相比,替雷利珠單抗組≥3級不良事件發生率較低(42.1%vs74.8%)。導致替雷利珠單抗組和多西他賽組死亡AE發生率分別為6.0%和4.3%,導致死亡的治療相關AE發生率分別為1.5%和1.6%。替雷利珠單抗組中所有級別免疫介導TEAE的發生率為18.9%,其中最常見的是甲狀腺功能減退(7.9%)和肺炎/免疫介導肺疾病(4.5%)。在Huang等[38]開展了隊列研究中,4例患者發生了3～4級治療相關不良事件,未發生圍手術期死亡。在Zhong等[40]開展了Ⅱ期研究中,40.6%的患者發生了3～4級TEAE,未觀察到5級TEAE,7.2%患者發生了3～4級免疫相關AEs。

RATIONALE 304和RATIONALE 307兩項3期臨床試驗的安全性結果表明,替利珠單抗聯合化療一線治療鱗狀或非鱗狀NSCLC,大多數潛在的免疫介導的AE為1～2級,不良反應可耐受。人們對irAE的毒性反應了解較少,目前尚不清楚虛弱是否在irAE的發生中起作用。因此,Li等[46]通過虛弱指數評估PD-1抑制劑相關的不良事件與虛弱之間的相關性。該研究對114例在北京大學第一醫院接受PD-1抑制劑(替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗以及帕博利珠單抗)治療的肺癌患者的醫療記錄進行回顧性分析。根據虛弱指數的0.25分界點將患者分為非脆弱組和脆弱組。虛弱指數計算包括28個基線變量,所有這些變量都是通過問卷調查和身體測量的健康缺陷。結果顯示,有39人被歸類為虛弱患者,17.5%的患者發生了PD-1抑制劑相關的不良事件,6.1%的患者經歷了≥3級的irAE。非虛弱和虛弱患者的irAE發生率(14.7%vs23.1%,P=0.26)、≥3級不良反應(5.3%vs7.7%,P=0.93)和因不良反應停止治療(12.0%vs17.9%,P=0.39)均無顯著差異。然而,當使用PD-1抑制劑時,虛弱患者更有可能有一種以上的irAE,更有可能有檢查點抑制劑肺炎(CIP),身體虛弱的患者住院時間較長(6天vs3天,P=0.01)。該研究提示,虛弱與嚴重的irAE無關,但與CIP有關,它預測了一種以上的irAE和更長的住院時間。虛弱篩查為符合PD-1抑制劑條件的虛弱患者的決策過程增加了價值。因此,臨床醫生在臨床實踐中應該更加了解irAE的識別和管理。

四、生物標志物

在腫瘤精準治療和個體化治療的時代,篩選良好的生物標志物顯得至關重要。RATIONALE 206發現[27],在不同的患者反應亞組中觀察到不同的基因表達特征,這些差異的表達模式提示潛在的生物標志物可能在不同的晚期肺癌亞型之間存在差異。RATIONALE 304[31]中患者群體的同質性表明,亞洲患者,特別是那些PD-L1表達高水平的患者,可以從替雷利珠單抗治療中獲益。在RATIONALE 303[35]中,探索性生物標志物分析顯示NOTCH1-4突變與更佳的替雷利珠單抗OS和PFS療效存在潛在相關性。在NOTCH1-4突變或野生人群中,均觀察到替雷利珠單抗組OS和PFS獲益顯著優于多西他賽組。在NOTH1-4突變人群中,替雷利珠單抗組較多西他賽組在OS上獲益更加顯著(24.7個月vs7.7個月),降低死亡風險高達78%。在替雷利珠單抗組中,NOTH1-4突變人群OS和PFS更長。Nie等[47]使用早期治療血清的代謝組學分析來探索晚期NSCLC患者抗PD-1治療臨床結果的預測因子,研究顯示,高水平的血清代謝物組與改善患者的總體生存率顯著相關,早期治療血清中的次黃嘌呤和組氨酸是晚期NSCLC患者對PD-1阻斷治療反應的預測性生物標志物,血清生物標志物組將能夠早期識別可能受益于PD-1阻斷治療的NSCLC患者。

五、經濟學評價

以成本效益證據為指導,合理使用國內抗癌藥物,將是平衡醫療保險基金有限支出和日益增長的癌癥治療需求的有效手段。Zhou等[48]評估了替雷利珠單抗對比多西他賽及納武利尤單抗作為二線或三線治療對晚期NSCLC是否具有成本效益。結果顯示,與多西他賽相比,替雷利珠單抗為驅動基因陰性的晚期或轉移性NSCLC患者提供了額外的0.33質量調整生命年(QALYs)(1.37 QALYsvs1.04 QALYs),增量成本為9286美元(23646美元vs14360美元)。在模型中使用的支付意愿閾值為35663美元/QALY下,增量成本效益比(ICER)為27959美元/QALY。與納武利尤單抗相比,替雷利珠單抗的成本更低,QALYs更高。該研究表明,從中國醫療體系的角度來看,替雷利珠單抗免疫治療在一線以外的驅動基因陰性的晚期NSCLC治療中,與傳統多西他賽化療和納武利尤單抗相比,是一種具有成本效益的治療策略。Luo等[49]通過研究發現,對于無EGFR敏感突變或ALK重組的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者,無論其基線特征如何,在一線培美曲塞聯合鉑類化療中加入替雷利珠單抗均具有成本效益。一線替雷利珠單抗+培美曲塞聯合鉑類組(TPP)與培美曲塞聯合鉑類組(PP)相比,有效性提高了0.99 QALY,醫療保健成本提高了28749美元。基于RATIONALE 303研究中提供的療效和安全性數據,Gong等[50]評估了替雷利珠單抗與多西他賽在中國人群中的成本效益。該研究發現,PFS的效用對ICER的影響最大,其次是替雷利珠單抗的價格。在研究設定的成本效益閾值下,替雷利珠單抗具有成本效益的概率為96.79%。該研究結果表明,替雷利珠單抗與多西他賽相比,在中國既往治療的晚期NSCLC患者中,在當前價格下替雷利珠單抗是一種具有成本效益的治療選擇。Liang等[51]采用分層生存模型對RATIONALE 304試驗獲得生存數據進行分析,結果提示,在中國替雷利珠單抗聯合化療作為一線方案治療晚期非鱗狀NSCLC的成本效益可能較高。Zhao等[52]對中國臨床腫瘤學會推薦的晚期野生型鱗狀NSCLC的11種治療序列(包括7種一線和3種二線治療)的有效性和成本效益進行網絡薈萃分析。結果顯示,替雷利珠單抗是最有效和最具成本效益的二線治療方法,且二線使用的替雷利珠單抗比一線更有效,其成本效益無顯著差異。該研究結果提示,替雷利珠單抗是晚期野生型鱗狀NSCLC最有效和最具成本效益的二線選擇。

六、總結與展望

免疫治療目前在惡性腫瘤領域進展最快,已成為惡性腫瘤研究的熱點之一,作為我國自主研發的PD-1抑制劑創新藥,替雷利珠單抗因其獨特的結構和作用機制,無論是聯合化療一線治療晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC,還是單藥二線或三線治療晚期NSCLC,以及新輔助治療可切除肺癌,替雷利珠單抗均表現出良好的療效,可改善患者生存預后,提高患者的整體生活質量,且其安全性和耐受性良好,irAE以1～2級為主。鑒于替雷利珠單抗良好的療效及安全性,其已獲批用于晚期NSCLC一線及二/三線治療,目前被廣泛應用于晚期肺癌治療。此外,替雷利珠單抗在肺癌領域開展的用于NSCLC新輔助/輔助治療、聯合多靶點靶向藥或同步放化療的3期研究正在進行,期待研究成果的發布,為肺癌患者提供更多新的治療策略和選擇。同時也將面臨諸多問題及挑戰:首先,如何根據患者個體化特點精準選擇替雷利珠單抗;其次,如何優化選擇替雷利珠單抗單藥或聯合化療或抗血管生成藥物的治療方案是未來研究和探索的熱點,決策一線或二線治療后替雷利珠單抗維持治療的價值以及進行經濟學評價也將是未來探索的熱點;此外,尚需進一步探索篩選替雷利珠單抗治療的優勢人群及可靠的生物標志物,這將是日后研究的難點;最后,需進一步解決替雷利珠單抗的獲得性耐藥問題,如通過探索替雷利珠單抗與其不同作用機制或作用靶點的其他抗腫瘤藥物聯合的策略來克服免疫耐藥。相信隨著更多高質量的臨床研究的陸續開展及不斷深入,相關研究成果將不斷涌現,替雷利珠單抗在肺癌治療領域的適應證將不斷擴展,更多的肺癌患者將從替雷利珠單抗治療中獲益。