IgG4相關性肺疾病合并肺部感染2例并文獻復習

穆文娟 陳天君

免疫球蛋白G4相關疾病(immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一種纖維炎癥性疾病,可累及全身各部位,最常累及唾液腺;當其累及肺臟、胸膜及縱隔稱之為IgG4相關性肺部疾病(IgG4-related lung disease ,IgG4-RLD)。2004年,Duvic等人報道了1例腹膜后纖維化、胰腺纖維化及閉塞性細支氣管炎合并機化性肺炎的病例,這是關于該疾病最早的報道[1]。IgG4-RLD為罕見疾病,發生率低,臨床表現不典型。因此臨床醫生普遍對該疾病的認識不足,易被誤診為惡性腫瘤或其他肺部疾病。本文回顧性分析在西安交通大學第一附屬醫院確診的2例IgG4-RLD合并肺部感染患者的臨床資料及診療經過,并進行文獻復習。

病例資料

病例1:61歲,男性患者,以“慢性咳嗽、咳痰5年,加重3月”主訴于2023年8月24日入院。該患者自2018年起開始出現咳嗽、咳痰,長達5年的病程中進行過抗感染、抗結核等治療,癥狀均無改善。2023年6月再次出現咳嗽、咳痰、伴臭味、發熱癥狀。復查胸部CT:左上肺實變影,膨脹不良,其內可見空洞影;兩肺間質纖維化改變;縱隔多發腫大淋巴結(圖1-3)。查體:左肺呼吸音粗,雙肺可聞及散在濕啰音,無胸膜摩擦音。余未見明顯異常。個人史:吸煙20余年,20支/日;飲酒20余年,400g/日。住院后行氣管鏡、CT引導下肺穿刺活檢。氣管鏡檢查:左側支氣管化膿性改變,雙側支氣管黏膜充血。灌洗液病原學NGS提示星座鏈球菌感染。左上舌支盲檢病理:支氣管黏膜慢性炎伴淋巴組織漿細胞浸潤。免疫組化:IgG(漿細胞+);IgG4(灶狀漿細胞+)(圖4)。多次氣管鏡檢查組織病理提示IgG4相關性肺炎不除外。病理科會診:左肺上葉固有支及上舌支組織病理提示粘膜慢性炎癥伴多量漿細胞浸潤;IgG4/IgG>40%,IgG4<50個/HPF。結合會診意見進一步完善血清IgG4檢測:391mg/dL。根據2020年日本IgG4-RD綜合臨床診斷標準明確診斷為IgG4-RLD,給予潑尼松40mg,每天一次,口服。

圖1 (2023年6月26日)胸部CT示左肺上葉見團片狀軟組織密度影,其內密度不均,可見空洞形成 圖2 (2023年8月17日)胸部CT示左肺上葉實變影較前增大 圖3 (2023年9月11日)胸部CT示左肺上葉實變影中可見多發厚壁空洞影,內可見液平面 圖4 病例1氣管鏡活檢病理:纖維組織內可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤,不除外IgG4相關性肺炎(蘇木精伊紅染色,原始放大×10)

病例2:63歲,男性患者。以“間斷咳嗽、咳痰2年,加重伴氣短3月”主訴于2022年8月12日入院。2年前咳嗽、咳痰、游走性全身關節疼痛,當地醫院查抗核抗體及抗dsDNA陽性,考慮“結締組織病”,給予“金水寶、白芍總苷膠囊、硫酸羥氯喹”等治療。此后間斷出現咳嗽、咳痰,多次復查胸部CT均提示間質性肺炎,雙下肺支氣管擴張伴感染;縱隔淋巴結腫大。3月前出現氣短、咳嗽、咳痰加重,于我科門診PET-CT:雙肺彌漫性結節、斑片伴空洞形成,縱隔淋巴結腫大;右側腮腺區、左側肱二頭肌局部結節、右側腹股溝區淋巴結腫大(圖5～7)。查體:雙肺呼吸音低,余無異常。1年前出現血小板減低(最低4×109/L)。入院先后行胸膜活檢、胸腔鏡檢查及支氣管鏡檢查,取病理均提示慢性炎癥,痰液行病原微生物檢測提示肺炎克雷伯桿菌感染。后行CT引導下肺穿刺活檢,病理提示:片內結構符合IgG4相關性自身免疫性疾病(圖8);血清IgG4檢測278mg/dL。診斷為IgG4-RLD。

圖5 (2022年7月25日)PET-CT提示右側胸腔可見液性密度影,雙肺多發大小不等結節,斑片狀及囊狀透亮區 圖6 (2022年8月22日)胸部CT示雙肺透亮度減低,多發支氣管管徑增寬,周圍見多發斑片及條索狀影;右側胸膜增厚,可見包裹性積液 圖7 (2022年9月21日)胸部CT示雙肺間質性病變并多發囊泡影、結節影 圖8 為病例2肺穿刺活檢病理:小條狀肺組織慢性炎伴間質纖維組織增生及淋巴細胞、漿細胞浸潤,IgG4+/IgG+漿細胞>40%且IgG4+漿細胞>10個/HPF(蘇木精伊紅染色,原始放大×10)

文獻復習:以“IgG4-related disease”and“lung”為關鍵詞檢索Pubmed,以“IgG4相關性肺疾病”為關鍵詞檢索萬方、知網,共檢索出86篇,大多數均為個案報道及病例系列報道。除綜述及無法獲取原文的文獻,具有較完整患者信息的文獻共計69篇,其中15篇文獻病例數≥2例,總病例數共計198例,信息相對完整的病例共計178例,然尚無關于IgG4-RLD合并肺部感染的文獻報道。對信息較完整的病例進一步分析,其中男性126例,女性52例;平均年齡(54.5±7.7)歲,58人(32.6%)有吸煙史;主要臨床癥狀為發熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸悶氣短、呼吸困難,少數患者無呼吸系統相關癥狀,因體檢發現影像學異常而就診。33例病例報道了肺功能檢測結果,7例正常,12例為阻塞性,10例為限制性,4例為混合性通氣功能障礙。40例有詳細的血清IgG4檢測結果,38例(95.0%)血清IgG4>135mg/dL。影像學主要表現為結節、腫塊、實變及淋巴結腫大等。100位患者取肺組織、胸膜、氣管黏膜活檢確診,其余患者經胰腺、腮腺、唇腺等肺外部位活檢診斷為IgG4-RD,結合影像學考慮存在IgG4-RLD。病理結果均表現為淋巴細胞、漿細胞浸潤,少數同時存在層狀纖維化及閉塞性血管炎。大多數首選激素治療,少數患者聯合使用免疫抑制劑;個別患者因外科術后無其他不適,未接受激素治療。

討 論

IgG4-RLD臨床罕見,與自身免疫失衡相關,其發病機制目前尚不明確。近年來,臨床醫生對該疾病的認識加深,相關報道逐年增加。對病例資料相對完善的178例病例匯總分析發現,IgG4-RLD男性較女性高發,發病平均年齡為(54.5±7.7)歲,咳嗽咳痰是最常見的臨床癥狀,絕大多數(95%)患者同時檢測血清IgG4水平升高。

IgG4-RLD臨床表現及影像學表現均不典型,極易誤診為肺癌、肺炎、肺結核等其他疾病[2-5]。魏彬等人以19例經活檢確診的IgG4-RLD為研究對象,發現最常見的臨床癥狀為咳嗽、咳痰,缺乏特異性,其次為咯血及氣短[6]。IgG4-RLD影像學表現復雜多樣,難以與肺惡性腫瘤、肺炎等疾病鑒別。Inoue等人基于影像學異常,將其胸部CT表現分為四個亞型:實性結節型、類圓形磨玻璃結節型、肺泡間質型和支氣管血管束型[7]。此兩例主要臨床癥狀均為咳嗽咳痰,1例影像學表現為肺實變伴兩肺間質纖維改變,1例表現為雙肺間質性肺炎,多發結節;2例均存在縱隔淋巴結腫大。同時經病原學明確均合并肺部感染,因此胸部CT表現更為復雜。結合其臨床表現及影像學表現,不易與IgG4-RLD相聯系,極易漏診或誤診。

病理是IgG4-RLD診斷的“金標準”。目前IgG4-RLD的病理診斷標準參考2020年日本IgG4工作組修訂的綜合診斷標準[8]。主要的病理特征為淋巴細胞、漿細胞浸潤;特征性纖維化和閉塞性脈管炎[9]。獲取病理組織的方式多種多樣,可行氣管鏡、胸腔鏡或CT引導下肺穿刺活檢、胸膜活檢,甚至可行外科手術切除診斷。此兩例均先后接受支氣管鏡活檢、CT引導下肺穿刺活檢,其中1例還接受胸膜活檢及胸腔鏡肺活檢,最終病理明確為IgG4-RLD。

血清中IgG4升高對于IgG相關疾病的診斷也具有提示意義。IgG4水平升高(>140mg/dL)已被發現是診斷IgG4相關疾病最敏感和最特異的實驗室指標,其靈敏度為87.2%,特異度為82.6%[10, 11]。這兩例患者在病理診斷明確后均完善血清學IgG4檢測,結果提示均明顯升高。此外,研究表明IgG4-RLD患者血清KL-6水平升高,但其對診斷的敏感度及特異度尚無明確研究[12]。有研究發現間質性肺炎患者及肺部感染患者支氣管肺泡灌洗液中IgG4水平較非感染者升高,提示間質性肺炎中可能部分為IgG-RLD[13],目前尚需更多的研究評估支氣管肺泡灌洗液中IgG4水平對于IgG4-RLD的診斷意義。

國際專家小組發表共識:所有活動性、有癥狀的IgG-RD均需治療,糖皮質激素是首選治療藥物[14]。本文中的2例患者均接受糖皮質激素治療,目前尚在治療中。

綜上,IgG4-RLD是一種罕見的自身免疫系統疾病,以中老年男性高發,臨床癥狀及影像學均無特征性表現,病理是其診斷的金標準。在臨床工作中,此類疾病極易誤診、漏診從而延誤治療或進行不必要的手術治療,需引起臨床醫生的重視。