肝豆狀核變性脾切除肝功能變化對脾虛證的影響及健脾活血中藥干預*

盧興洋，于慶生，2

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230031 2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，表現為過量的銅沉積在肝、腦、腎、角膜等眾多器官和組織中。患者需要終身通過驅銅治療以延緩病情，延長生命。而當過量的銅堆積于肝臟時，可發生肝硬化、門靜脈高壓、脾大、脾功能亢進等嚴重并發癥[1]。此時，驅銅治療不能繼續進行，患者常常需要行脾切除術從而解決脾功能亢進，恢復肝功能，避免病情進一步發展。在臨床觀察中，脾切除患者術后前后均會表現出不同程度的脾虛證候，如腹脹、納差、便溏、乏力等。而脾切除術后應用健脾活血中藥，不僅對脾虛證的改善有較好的效果，同時對患者肝功能的恢復有顯著的促進作用。本研究基于HLD并發肝硬化、脾功能亢進行脾切除患者的臨床觀察，探討肝功能的變化對脾虛證形成的影響，并探索健脾活血中藥干預的療效。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 HLD診斷標準[2]具有錐體外系癥狀/肝病癥狀，角膜色素環（K-F環）陽性，血清銅藍蛋白低于正常下限、24h尿銅>100μg或肝銅>250μg/g肝（干重）。

1.2 肝功能Child-Pugh分級標準[3]分別以血清膽紅素水平、血漿白蛋白水平、凝血酶原延長時間、腹水程度以及肝性腦病的異常程度，以輕、中、重度，分別計1、2、3分。得分為5～6分為A級；得分為7～9分為B級；得分為10～15分為C級，對應手術危險程度低、中、高3等。本研究中我們選取肝功能為A或B級或經保肝治療肝功能達到A或B級的患者行脾切除術。

1.3 脾功能亢進分級標準[4]①輕度脾亢：白細胞（3.0～4.0）×109/L，紅細胞（2.5～3.5）×1012/L，血小板（7.0～10.0）×109/L。②中度脾亢：白細胞（2.0～3.0）×109/L，紅細胞（1.5～2.5）×1012/L，血小板（5.0～7.0）×109/L。③重度脾亢：白細胞2.0×109/L以下，紅細胞1.5×1012/L以下，血小板5.0×109/L以下。

1.4 脾虛證診斷標準[5]根據中醫辨證思想及脾虛證相關文獻系統評價研究，脾虛證主要表現為食欲減退、食后腹脹、乏力、消瘦、面色萎黃、大便溏泄、舌淡，胖嫩/胖大，邊有齒痕、脈細。

2 入組標準

2.1 納入標準 ①臨床確診為HLD；②經血常規檢查及骨髓細胞學檢查診斷為脾功能亢進；③肝功能Child-Pugh分級為A或B級或經保肝治療達到A或B級；④無其他重大系統性疾??；⑤所有行脾切除患者均簽署知情同意書。

2.2 排除標準 ①肝功能Child-Pugh分級C級;②患有其他重大系統性疾病無法手術者；③術后早期出院不能隨訪者。

3 一般資料

選取安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外一科2022年1月1日—2023年6月30日因HLD合并脾功能亢進需行脾切除術的患者。采用隨機數表法將患者隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組40例，男17例，女23例；平均年齡（35.63±13.15）歲；肝功能Child-Pugh分級A級30例，B級10例；脾亢程度輕度15例，中度16例，重度9例。對照組40例，男19例，女21例；平均年齡（34.20±14.23）歲；肝功能Child-Pugh分級A級31例，B級9例；脾亢程度輕度18例，中度15例，重度7例。觀察組與對照組患者的性別、平均年齡、肝功能Child-Pugh分級、脾虛證程度差異無統計學意義。本研究方案符合醫學倫理學的基本要求，經醫院倫理委員會討論通過同意開展（批號：2019AH-31）。所有參與者術前均知情同意并簽署書面知情同意書。

4 治療方法

4.1 對照組 積極完善術前準備，常規予以保肝、營養支持等綜合處理。經保肝、輸注人血白蛋白、血漿等治療調整患者肝功能至Child-Pugh分級為A或B級、血小板計數大于30×109/L、凝血功能正常或輕度異常。術中采取精準脾切除術[6]。術后予以抗感染、保肝、補液、營養支持等常規支持治療。

4.2 觀察組 術前準備、手術方式、術后常規支持治療同對照組。術后第2天予以黨參、黃芪、茯苓、白術、當歸、熟地、川芎、白芍、桃仁、紅花組成的健脾活血方（劑量隨證加減），水煎，每日1劑，早晚分服。療程至術后2周。

5 觀察指標及檢測方法

5.1 肝功能 所有患者在術前、術后第1天、術后第7天、術后第14天清晨采取靜脈血3～5mL，使用全自動生化分析儀（H7600-120E型，日立公司）檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、白蛋白（ALB）水平。

5.2 脾虛證及其療效 所有患者在手術后第1、3、7、14天，以專人中醫望聞問切的方法，采集患者全身情況及腹部癥狀體征、舌苔、脈象等資料，通過脾虛證診斷標準評估脾虛證的有無，并以治療前后脾虛證的單項癥狀（食欲減退、食后腹脹、乏力、消瘦、面色萎黃、大便溏泄）綜合評分下降率來評價脾虛證治療的療效。評分細則：以上6項脾虛癥狀按照無癥狀、癥狀輕微、癥狀明顯、癥狀嚴重分為4個級，依次計0、1、2、3分，并將各項評分相加得到總積分。綜合評分下降率=[（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分]×100%。顯效：70%≤綜合評分下降率＜100%；有效：30%≤綜合評分下降率＜70%；無效：綜合評分下降率＜30%。

6 統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用（±s）進行統計學描述，組間計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗（滿足正態性且方差齊）或非參數檢驗（不滿足正態性或方差不齊），計數資料采用卡方檢驗。顯著性水準為α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 脾切除手術前后脾虛證及其危險因素分析

經中醫辨證分析后，有脾虛證證候的患者共64例，無脾虛證證候的患者共16例，脾切除術后存在脾虛證證候的發生率為80%。脾切除手術前后，觀察脾虛證的單因素分析，脾虛證形成與患者性別、年齡之間無統計學意義。術前與術后第1天ALT、AST、TBIL以及術前ALB水平與脾虛證形成有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 脾切除手術前后脾虛證形成的單因素分析（±s）

表1 脾切除手術前后脾虛證形成的單因素分析（±s）

項目檢測時間無脾虛證（16例）有脾虛證（64例）t/χ2P性別（男/女）-7/9（30/34）0.0500.823年齡/歲-34.86±10.5635.46±12.85-0.1730.863 ALT術前35.87±8.5840.76±6.38-2.5510.013術后第1天98.68±4.56112.59±8.36-6.401＜0.001術后第7天51.82±7.6653.19±6.83-0.7000.486術后第14天38.26±10.9236.88±8.460.6320.529 AST術前32.87±6.6335.68±4.36-2.2400.028術后第1天98.46±10.56106.18±6.42-3.951＜0.001術后第7天46.81±2.6846.96±4.37-0.1850.854術后第14天32.69±5.5834.16±7.36-1.0070.317 TBIL術前18.53±3.8220.26±3.62-2.0790.041術后第1天21.59±7.3624.89±6.59-2.1130.038術后第7天15.49±6.3816.21±8.89-0.4160.678術后第14天5.36±6.335.86±4.23-0.4150.679 ALB術前36.86±2.8835.24±1.962.9410.004術后第1天35.88±3.6835.20±4.110.7800.438術后第7天38.45±6.0837.82±5.120.5010.618術后第14天41.69±4.5641.42±3.880.2850.776

2 2組患者治療前后肝功能比較

2組患者治療前ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB水平差異無統計學意義（P＞0.05），2組患者術后第1天、第7天ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB水平差異無統計學意義（P＞0.05），術后第14天，觀察組相比于對照組ALT、AST、DBIL水平顯著下降（P＜0.05），ALB水平顯著升高（P＜0.05，見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能比較（±s）

表2 2組患者治療前后肝功能比較（±s）

注：ALT（正常值范圍9～50U/L）；AST（正常值范圍15～40 U/L）；TBIL（正常值范圍≤26umol/L）；DBIL（正常值范圍≤4umol/L）；ALB（正常值范圍40～55g/L）。

指標檢測時間觀察組對照組tP ALT術前37.12±26.5732.38±18.880.9200.361術后第1天113.26±9.63118.87±28.56-1.1770.243術后第7天53.26±6.8856.56±8.99-1.8440.069術后第14天38.65±12.3848.37±15.12-3.1460.002 AST術前35.00±20.1034.94±10.140.0170.987術后第1天99.89±18.66106.79±20.57-1.5710.120術后第7天46.93±3.6349.68±8.96-1.7790.076術后第14天33.28±15.5640.05±14.66-2.0030.049 TBIL術前19.19±8.3419.91±8.21-0.3890.698術后第1天22.91±5.6524.45±3.98-1.4090.163術后第7天15.97±8.6718.88±12.36-1.2190.227術后第14天14.25±3.2215.33±2.29-1.7290.088 DBIL術前5.01±2.645.23±2.18-0.4060.686術后第1天8.98±2.489.32±1.68-0.7180.475術后第7天6.68±2.667.42±1.96-1.4160.161術后第14天3.21±1.544.87±1.12-5.513＜0.001術前37.08±3.7034.91±5.981.9520.055術后第1天35.78±2.8834.58±3.981.5450.126術后第7天38.59±3.3836.93±4.051.9900.050術后第14天42.58±4.2640.05±3.262.9830.004 ALB

3 觀察組與對照組治療脾虛證療效

2組患者中有64例出現脾虛證證候，其中觀察組35例，對照組29例，結果顯示，觀察組運用健脾活血中藥治療脾虛證療效明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組脾虛證療效比較

討論

HLD是由于常染色體ATP7B基因突變導致機體銅代謝障礙的遺傳性疾病，是一種少數可以通過終身驅銅治療的神經系統疾病[7]。過量的銅沉積于肝臟，引起肝硬化、門靜脈高壓、脾大脾亢，患者出現嚴重的肝功能異常。而肝功能的異常往往伴隨著腹脹、納差、乏力、萎黃等一系列脾虛證的癥狀。且當脾功能亢進發展到一定程度，影響驅銅治療繼續進行，脾切除即成為一種必要的治療方式。而脾切除術后早期，肝功能指標將進一步上升，加之手術與麻醉創傷，氣血虧虛，脾虛癥狀也隨之加重[8]。脾虛運化失司，可出現營養障礙，嚴重影響手術預后。本研究結果與此高度一致，術前與術后第1天肝功能指標是影響脾虛證的重要因素。隨著術后肝功能改善，脾虛證也隨之好轉。

中醫理論中，肝臟五行屬木，脾臟屬土，從五行相克理論可知脾臟受到肝臟的制約，正常生理狀態下，合理的制約關系維持著機體的正常運轉。而HLD患者因受銅毒侵襲，導致肝木亢盛，久病傳脾，以致脾虛[9]。而脾虛日久，血瘀脈阻，則會引起脾土過亢，脾土反侮肝木，反而又加重了肝臟的損害[10]。這與現代醫學脾功能亢進、脾大導致的肝動脈血流減少，肝臟血供不足的病理現象不謀而合[11]。故醫圣張仲景在《金匱要略》中提到“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。而從臨床觀察中可以看出，HLD脾切除患者不僅有脾虛證的表現，同時具有因脾臟瘀血以及手術創傷所導致的血瘀證候[12]。因此，我們結合李東垣《脾胃論》補中益氣湯與張景岳《醫宗金鑒》桃紅四物湯組方思想，組成健脾活血方（黨參、黃芪、茯苓、白術、當歸、熟地、川芎、白芍、桃仁、紅花）。本研究結果顯示，脾切除術后，觀察組肝功能指標ALT、AST、DBIL術后第14天較對照組顯著下降，ALB術后第14天較對照組顯著升高，表明健脾活血中藥對脾切除術后的肝功能改善有顯著療效。同時，觀察組脾虛證綜合評分下降率優于對照組，說明健脾活血中藥可有效改善脾虛癥狀。對脾切除術后機能恢復以及預后產生了積極的影響。

綜上所述，術前與術后早期肝功能是影響脾虛證的重要因素，而健脾活血中藥顯著地促進了脾切除術后肝功能恢復，同時對脾虛證候的改善具有確切的療效。由此看出，健脾活血中藥的運用是加速脾切除患者肝功能恢復、改善手術預后的重要途徑。