慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥研究進展

武柳君 王宸 王水利 杜潔

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可預防和治療的慢性氣道疾病,主要特點為不可逆的氣流受限和相應的呼吸系統癥狀[1],常伴有一些影響疾病發生發展的肺外因素,尤其是肌少癥,在COPD患者中尤為多見。肌少癥是一種與增齡相關的肌肉量減少、肌肉力量下降和/軀體功能減退的老年綜合征[2],可進一步加劇COPD患者肺功能惡化。因此COPD合并肌少癥的認識和防治極為重要。

一、COPD患者合并肌少癥的流行病學

臨床研究顯示COPD患者合并肌少癥的患病率在7.9%至66.7%之間[3],這與國家、研究人群、篩查工具以及參考診斷標準相關。Benz E.等對COPD患者的肺外表現進行了系統回顧和薈萃分析,得出COPD患者肌少癥的患病率為21.6%[3]。Chua J.R.等基于低脂肪游離量指數和低肌肉力量-手握力標準,對在菲律賓馬尼拉一所三級公立醫院就診的41例COPD患者進行研究,發現63%的患者合并肌少癥[4]。一項涉及124例穩定型COPD患者(年齡≥60歲)的橫斷面研究,根據歐洲老年人肌少癥工作組2(EWGSOP2)診斷標準評估肌少癥的患病率為12.9%[5]。Tsekoura M.等對69例穩定期COPD門診患者應用歐洲老年人肌少癥工作組標準進行評估,顯示COPD合并肌少癥的患病率為24.6%[6]。 總之,肌少癥是COPD一種常見肺外疾病,存在一定診斷標準,但在最佳方法選擇和分界點上缺乏一致性。因此,COPD患者臨床實踐和未來研究的評價方法需進一步標準化[3]。

二、COPD患者合并肌少癥的機制

1.全身炎性反應

全身炎性反應可致COPD發生肌少癥,COPD合并肌少癥與非肌少癥相比,其腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)水平顯著升高,與握力骨骼肌量指數呈負相關[7]。血漿促炎因子升高可影響骨骼肌生長和維持所需的關鍵激素的生物利用度和生物效應,如睪酮、胰島素樣生長因子-1(IGF-I)、脫氫表雄酮等。炎癥反應通過誘導氧化應激和肌肉細胞凋亡參與骨骼肌功能障礙。TNF-α激活泛素依賴的蛋白水解系統,增加肌肉蛋白降解。IL-6可增加肌松蛋白和半胱天冬酶-3在肌纖維中表達,導致肌蛋白水解[8]。此外,一項研究發現外泌體作為一種細胞間信號傳遞的重要信使和載體,可驅動局部和全身炎癥,影響骨骼肌數量及功能。香煙煙霧誘導氣道上皮細胞分泌富含miR-142-3p的外泌體,通過循環系統傳遞至骨骼肌細胞,抑制PI3K-AKT(磷脂酰肌醇3-肌酶/蛋白激酶 B)通路,激活泛素-蛋白酶體系統,促進骨骼肌細胞蛋白分解代謝,介導COPD肌少癥的發生發展[9]。

2.氧化應激和線粒體功能障礙

氧化應激是COPD發生和發展的主要機制之一。缺氧、慢性炎癥、吸煙、呼吸頻率增加均導致肺部氧化應激增加。過氧化氫陰離子和一氧化氮陰離子是生物體內最重要的自由基。活性氧/氮(RON)可誘導膜磷脂的脂質過氧化,導致膜的結構和功能嚴重改變。此外,蛋白質的氧化或硝化可改變蛋白質的結構或化學性質,導致蛋白質功能的降低。最后,RONs可以與DNA相互作用,導致DNA損傷、缺失、突變和DNA-蛋白交聯[8],使氧化型Ⅰ型肌纖維減少。Parkin(一種E3泛素化連接酶)介導的線粒體自噬不足導致線粒體活性氧化物(ROS)增加,上調肌肉環指蛋白1(MuRF-1)的表達,參與COPD相關肌少癥的發生[10]。

3.骨骼肌代謝紊亂

骨骼肌萎縮是蛋白水解加速,合成減少所致。COPD自噬異常增加引起肌肉蛋白質降解,通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶/哺乳動物雷帕霉素復合物1靶點(Akt/ mTORC1)信號(誘導自噬的啟動)和激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、鈣蛋白酶、半胱天冬酶-3和其他蛋白水解系統,導致肌肉功能障礙[11]。COPD體力活動減少可誘導骨骼肌纖維中ROS增加和胰島素生長因子1/蛋白激酶B(IGF-1/Akt)信號通路減少,進一步誘導叉頭蛋白O(FOXO)和轉錄調控下核因子κB(NF-κB)轉錄激活,使蛋白水解系統激活[8,12]。IGF-I是骨骼肌蛋白合成的陽性調節因子,主要通過PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GSK3β信號通路,能促進骨骼肌細胞增殖、分化和成熟。此外,PI3K/Akt/mTOR信號通路在肌肉無活性期間可被抑制,致蛋白質合成減少[13]。

4.藥物-糖皮質激素

糖皮質激素(GC)具有抗炎作用,用于COPD急性加重,也可用于COPD的長期維持治療。GC通過抑制mTOR信號轉導及抑制胰島素、IGF-1 和氨基酸對eIF4E 結合蛋白1和核糖體蛋白S6激酶1磷酸化的刺激作用,減少蛋白質的合成,通過多種途徑增加蛋白質的降解,促進肌少癥的發生,增加患病率[14]。

5.營養不良

與非營養不良的COPD患者相比,營養不良的COPD患者有更大的過度充氣、較差的肺彌散能力和運動耐量下降。這些生理和病理生理變化進一步對營養狀況產生負面影響。營養不良可能加速呼吸功能下降,導致肺組織喪失以及與相關的肌肉(如膈肌)的大小和收縮力下降。營養不良時,呼吸肌變弱,疲勞較早,這可能影響產生足夠的咳嗽壓力,進而影響有效排痰和清除分泌物的能力。在呼吸功能受損的患者中,呼吸肌力下降和早期疲勞的合并癥可誘發呼吸衰竭或延遲機械通氣的撤機時間[15]。

6.其他

COPD中睪酮和維生素D缺乏以及吸煙暴露也可通過多種機制促進肌少癥發生。研究發現睪酮與呼吸道參數如1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC和體質量指數呈正相關[16]。研究發現吸煙可增強肺部氧化應激,抑制衛星細胞活化,增強泛素蛋白酶體系統,也可導致肌纖維類型的慢速轉化和總肌纖維大小的減少,促進肌少癥的發生[17]。

三、COPD合并肌少癥的診斷與鑒別診斷

1.診斷

肺功能測定是診斷COPD的金標準,吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積/用力肺活量<0.70 即可診斷為 COPD[1]。亞洲肌少癥工作組肌少癥的診斷主要參數為肌肉量、肌肉力量、肌肉質量和軀體功能。肌肉量:人體測量 小腿圍:男<34cm,女<33 cm;DXA(雙能X線吸收法):ASM(四肢骨骼肌量)/身高2(kg/m2) 男≤7.0 ,女≤5.4 ;BIA(生物電阻抗分析法): ASM/身高2(kg/m2) 男≤7.0 ,女≤5.7。肌肉力量:握力(kg):男<28,女<18。軀體功能:步速<1.0 m/s或5次起做時間≥12s 或簡易體能測試量表(SPPB)≤9分[2]。

2.鑒別診斷

(1)藥源性肌無力 據報道,多種藥物可引起肌肉無力,例如,他汀類藥物可引起肌病和橫紋肌溶解。氟諾酮類藥物與腱病、橫紋肌溶解和肌腱斷裂有關。糖皮質激素可引起非炎性肌病,主要影響姿勢肌(postural muscles)。因此,在診斷肌少癥評價肌無力時必須進行藥物檢查。

(2)肌炎 肌無力是原發性肌病或肌炎的主要特征。其中一些疾病,如皮膚肌炎、多發性肌炎和壞死性肌炎,表現為急性或亞急性近端肌無力,并可能與惡性或結締組織疾病有關。相反,包涵體肌炎,往往發生于老年人,病程漸進,早期累及遠端肌肉并進展為不對稱型[18]。

(3)電解質失衡所致的肌無力 多電解質失衡與肌肉無力有關,包括鈣、磷酸鹽、鉀和鈉的紊亂。低鉀血癥特別常見,可由藥物引起,如利尿劑、Gitelman綜合征(低鉀性周期性麻痹)、腎小管酸中毒、原發性醛固酮增多癥、甲狀腺毒癥或感染,如登革熱等[19]。

(4)遲發性神經肌肉疾病 神經肌肉疾病可能在65歲以上出現并誤診為肌少癥。最常見的疾病是包涵體肌炎、肌萎縮側索硬化和2型強直肌營養不良。對于伴有局灶性或不對稱性肌無力和萎縮的老年患者,肌少癥的評估應隨著病程的病史而延長。此外,還需要進行血清肌酸激酶分析、電生理檢查,并對部分患者進行肌肉活檢和基因分析,以排除晚發神經肌肉疾病的可能性[20]。

四、COPD合并肌少癥的治療

1.戒煙

戒煙是阻止或減緩COPD進展最有效的干預措施。有證據表明吸煙不僅可造成肺組織和肺功能損傷,也影響肌肉線粒體功能和肌肉質量[21]。最近一項小鼠的研究表明,短期戒煙可逆轉吸煙誘導的線粒體功能障礙,肌肉量減少和橫膈肌萎縮[22]。

2.運動治療

體力活動和運動訓練是維持肌肉質量和力量的關鍵[23],有氧運動或耐力訓練在COPD患者中可特異性改善運動耐量、氣短、運動誘導的過度充氣,刺激肌纖維向更多的氧化Ⅰ型纖維轉移,改善線粒體容量和效率[24]。此外,耐力訓練持續增加肌肉質量,與COPD患者的耐力訓練相比,其對肌肉萎縮的拮抗作用更有效。。

3.營養治療

老年患者常因攝入不足引起必需營養素缺乏,導致患者體重減少和肌少癥發生[25]。COPD患者除年齡均較高外,常因嚴重氣流阻塞、過度充氣、慢性呼吸衰竭造成飲食下降,從而出現體重減輕及肌少癥。因此加強COPD患者的營養補充尤為重要。首先是充足蛋白質的攝入。蛋白質攝入可預防或治療COPD患者肌少癥,且攝入量與肌肉質量和力量呈正相關。氨基酸是蛋白質的組成成分,目前發現亮氨酸在刺激骨骼肌合成代謝信號中的作用是其他必需氨基酸的三倍。活性亮氨酸代謝產物β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)可防止去脂體重的丟失。多不飽和脂肪酸(PUFA’s),尤其是ω-3 PUFA’s已被證實可調節系統性炎癥過程,促進肌肉線粒體代謝,積極影響蛋白質合成和運動能力[15]。因此補充PUFA后補充足夠蛋白質可預防或治療COPD相關肌少癥。維生素D缺乏常見于COPD患者,且患病率隨疾病的嚴重程度而增加。維生素D缺乏時,Ⅱ型肌纖維發生萎縮,Ⅱ型肌纖維可通過快速收縮,迅速調整身體姿勢,防止跌倒。證據表明,維生素D缺乏與COPD發病率增加以及肺功能的快速下降有關[26]。補充維生素D可降低COPD急性加重的發生率,這間接地可能減緩這些病人肌少癥的進程[27]。

4.藥物干預

(1)支氣管擴張劑:使用支氣管擴張劑可緩解癥狀提高運動能力[28]。β2-受體激動劑已被證明可影響骨骼肌合成代謝。一項研究表明,服用沙丁胺醇的年輕人群,在抗阻力訓練后骨骼肌蛋白合成和分解增加,提示這些藥物可能通過直接的合成代謝作用促進肌肉生長,也可通過緩解呼吸困難間接促進肺康復期間肌肉負荷量的增加[29]。(2)生長激素類似物和生長激素受體激動劑:這些藥物直接增加肌肉質量或功能。使用生長激素治療可以減少肌肉消耗,但不能提高運動能力。睪丸激素替代治療對性腺功能低下的男性肌肉質量和功能有適度的影響。肌肉生長抑制素和激活素A拮抗劑是最有希望成為對抗全身肌肉萎縮的新型藥物[30]。(3)鐵劑:鐵劑可參與細胞呼吸,適當應用可改善COPD癥狀。有研究表明,鐵劑的使用可改善肌肉功能和運動能力,對貧血患者的治療尤為重要[31]。(4)雄激素、甲基丁酸、胰島素樣生長因子、腦腸肽等藥物也是肌少癥防治研究熱點,但目前缺乏相關臨床研究,其確切作用仍有待確定。

五、COPD合并肌少癥的預后

COPD患者呼吸困難的存在是由于肺功能的喪失以及外周肌肉組織的喪失[32]。肌少癥作為COPD的肺外表現,不僅導致運動能力下降,還可導致更明顯的肌肉重量的丟失[33],因此,COPD患者的惡性循環始于這些肌肉量的丟失之后,可加重患者病情,顯著降低患者生活質量,使患者住院率及死亡風險不斷增加。但臨床對肌少癥的了解及診斷嚴重不足。因此,臨床上需要大量臨床試驗和基礎研究來提高肌少癥的認識,做到盡早篩查,盡早干預,延緩疾病進展,改善COPD合并肌少癥的預后。