N6-甲基腺苷修飾在腫瘤程序性細胞死亡中的作用*

談元郡 王霞 黃靜 綜述 張百紅 審校

腫瘤細胞的關鍵特征之一為非突變表觀遺傳重編程，是動態轉錄組異質性的驅動力。在人類腫瘤中，表觀遺傳學改變如DNA 甲基化、組蛋白修飾、RNA修飾、微小RNA 和核小體重塑等均控制機體關鍵基因及蛋白表達，調節機體的生理或病理過程。N6-甲基腺苷修飾（N6-methyladenosine，m6A）是真核生物體內最豐富的轉錄后表觀遺傳修飾方式，mRNA 在m6A甲基轉移酶作用下發生腺苷酸第六位N 原子甲基化，甲基化腺苷也可在m6A 去甲基化酶作用下還原為腺苷，m6A 結合蛋白識別經m6A 修飾的mRNA 并調節mRNA 的可變性剪接、衰變和翻譯等，進而調節機體一系列生理及病理過程。

抵抗程序性細胞死亡是腫瘤另一關鍵特征，抵抗程序性細胞死亡使得腫瘤細胞獲得持續惡性增殖的能力。不同于物理、化學或生物損傷導致的非程序性細胞壞死，程序性細胞死亡依賴于復雜的分子調控機制。研究發現，m6A 修飾參與凋亡、自噬、焦亡、鐵死亡、壞死性凋亡、銅死亡等腫瘤程序性細胞死亡形式的調節。本文就m6A 修飾對常見的腫瘤程序性細胞死亡方式的調節進行闡述。了解腫瘤細胞程序性死亡的調節機制有助于進一步闡明腫瘤進展的機制，也可為臨床腫瘤治療提供新的策略。

1 m6A 修飾與腫瘤細胞凋亡

凋亡是細胞在接觸生理性或病理性刺激后為維持內環境穩定而發生的程序性細胞死亡過程，主要是由內在線粒體外膜透化啟動或外在細胞表面死亡受體與其死亡誘導配體結合激活caspase 蛋白酶觸發。目前研究表明m6A 修飾通過抑制或促進腫瘤細胞凋亡在腫瘤細胞凋亡調控過程中發揮雙重作用。

1.1 抑制腫瘤細胞凋亡

Wang 等[1]發現m6A 甲基轉移酶甲基轉移酶樣3（methyltransferase-like protein 3，METTL3）介導胃癌細胞中長鏈非編碼RNA ABL 的m6A 修飾，維持ABL穩定性。ABL 與凋亡蛋白酶激活因子1 的WD1/WD2結構域結合競爭性地阻止細胞色素C 與凋亡蛋白酶激活因子1 的相互作用，阻斷細胞凋亡體的組裝和caspase 3/9 的激活，抑制腫瘤細胞凋亡。m6A 甲基轉移酶RNA 結合基序蛋白15（RNA binding motif protein 15，RBM15）介導的m6A 修飾上調宮頸癌中OTU 結構域的泛素醛結合蛋白2（OTU domain-containing ubiquitin aldehyde-binding protein 2，OTUB2）表達，高表達的OTUB2 通過刺激AKT/mTOR 信號通路抑制腫瘤細胞凋亡[2]。m6A 去甲基化酶脂肪量和肥胖相關蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）介導乳腺癌細胞中Bcl-2 家族促凋亡蛋白Bcl-2/腺病毒E1B19kD 相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B-19 kDa-interacting protein 3，BNIP3）mRNA的m6A 甲基化腺苷去甲基化，并誘導BNIP3 mRNA降解，下調BNIP3 的表達進而抑制腫瘤細胞凋亡[3]。FTO 介導的m6A 去甲基化降低結直腸癌中凋亡誘導因子SIVA1 的表達，下調SIVA1 對caspase3 的激活作用，進而抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤進展[4]。m6A去甲基化酶AlkB 同源蛋白5（Alk B homologue 5，ALKBH5）介導的m6A 去甲基化增強了食管鱗狀細胞癌中長鏈非編碼RNA CASC8 轉錄本的穩定性，上調CASC8 表達，高表達的CASC8 與核不均一核糖核蛋白L（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L，HNRNPL）相互作用激活Bcl-2/caspase3 通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進食管鱗狀細胞癌進展[5]。在急性髓系白血病中ALKBH5 介導的去甲基化降低了mTOR 相關蛋白MLS8/真核翻譯起始因子4E 結合蛋白1（eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，EIF4EBP1）mRNA 的m6A 修飾水平，導致轉錄本穩定性下降，下調caspase3/7 活性，抑制腫瘤細胞凋亡[6]。逆轉凋亡抑制信號的異常m6A 修飾可促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤進展。Zhang 等[7]發現龍膽草75%的乙醇提取物通過下調METTL3 的表達降低METTL3與抗凋亡蛋白Survivin mRNA 的結合率，抑制Survivin mRNA 中的m6A 修飾，下調抗凋亡蛋白Survivin 的表達，進而誘導caspase3 和Poly 聚合酶等凋亡執行蛋白的裂解激活，誘導腫瘤細胞凋亡。此外，也有研究發現二甲雙胍可通過抑制多發骨髓瘤中METTL3 介導的m6A 修飾來抑制USP4 的表達，從而促進腫瘤細胞凋亡，阻礙細胞惡性增殖[8]。

1.2 促進腫瘤細胞凋亡

Li 等[9]發現METTL3 介導膀胱癌中長鏈非編碼RNA LNPPS 的m6A 修飾，增加LNPPS 的穩定性，上調其表達，高表達的LNPPS 作為膀胱癌中凋亡促進信號PDCD5 和P53 的支架，阻斷PDCD5 K20 位點泛素化并破壞雙微體2 介導的P53 泛素化，增強與P53 相關的細胞凋亡信號，促進腫瘤細胞凋亡。雌激素受體陽性HER2 陰性乳腺癌細胞中METTL3 以m6A 依賴性方式促進caspase 蛋白酶的上游因子BAX 表達，進而上調caspase 家族活性，促進腫瘤細胞凋亡[10]。三陰性乳腺癌中YT521-B 同源性域家族2（YT521-B homology domain family proteins 2，YTHDF2）與絲裂原活化蛋白激酶MAPK 途徑中編碼蛋白的mRNA 相互作用穩定MAPK 途徑中的靶標mRNA，促進未折疊蛋白積累，進而引起內質網應激介導的細胞凋亡[11]。ALKBH5 通過降低胰腺癌中CUGBP Elav 樣家族成員2（CUGBP Elav-like family member 2，CELF2）的m6A 修飾水平上調CELF2 的表達，進而抑制Bcl-2 家族抗凋亡蛋白Mcl-1 表達，促進腫瘤細胞凋亡，抑制胰腺癌惡性進展[12]。逆轉凋亡促進信號的異常m6A 修飾也可促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤進展。Zhang 等[6]發現生物活性肽通過下調ALKBH5 抑制mTOR 相關蛋白MLS8/EIF4EBP1 mRNA的m6A 去甲基化，促進EIF4EBP1 表達及其促凋亡活性發揮抗腫瘤作用（表1）。

表1 腫瘤細胞凋亡中的m6A 甲基化調控

2 m6A 修飾與腫瘤細胞自噬

自噬是一種細胞內自我降解機制，在腫瘤發展的不同階段起著動態的腫瘤抑制或促進作用。早期腫瘤細胞自噬可清除受損的蛋白質和細胞器，維持基因組的穩定性，抑制腫瘤進展。中晚期的腫瘤細胞因受到環境壓力的影響，將自噬作為一種細胞保護機制，以維持腫瘤細胞線粒體的功能，減少DNA 損傷，提高腫瘤細胞的存活率和抗應激（如營養剝奪、缺氧等）能力，促進腫瘤進展。機體對細胞自噬的調控涉及多種自噬相關蛋白和通路，研究表明，m6A 甲基化修飾介導這些關鍵蛋白和信號通路傳導因子的異常表達在腫瘤細胞自噬中發揮重要作用。

2.1 抑制腫瘤細胞自噬

2.1.1 抑制mTOR 通路依賴性腫瘤細胞自噬 自噬分為自噬啟動、自噬膜延伸和自噬溶酶體形成三個過程。自噬啟動的標志是自噬體的形成，啟動過程依賴于UNC-5 類似自噬激活激酶（UNC-5 like autophagy activating kinase，ULK）復合物，ULK 復合物上游信號通路主要涉及mTOR 依賴性途徑和非mTOR 依賴性途徑。mTOR 通過磷酸化包括自噬相關蛋白13（autophagy-related 13，ATG13）和ULK1/2 在內的復合物成分，抑制ULK 復合物介導的自噬啟動過程。此外，mTOR 也可通過抑制Beclin1 調節因子1 的磷酸化抑制ULK 穩定性。m6A 修飾通過調節mTOR 介導的自噬抑制信號促進多種腫瘤進展。非小細胞肺癌中ALKBH5 的上調使癌基因泛素結合酶E2C（ubiquitinconjugating enzyme E2C，UBE2C）mRNA 維持在較低的m6A 修飾水平，增加了UBE2C mRNA 的穩定性，上調UBE2C 在非小細胞肺癌中的表達，高表達的UBE2C 促進含DEP 結構域的mTOR 相互作用蛋白DEPTOR 的泛素化和降解，從而促進mTOR 信號的激活，進而選擇性抑制非小細胞肺癌自噬，誘導腫瘤細胞侵襲性生長[13]。上皮性卵巢癌組織中過表達的ALKBH5 介導的m6A 修飾去甲基化激活EGFR/PIK3CA/AKT/mTOR 信號通路抑制上皮性卵巢癌細胞自噬，促進腫瘤細胞增殖[14]。m6A 識別蛋白胰島素樣生長因子2 信使RNA 結合蛋白3（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 3，IGF2BP3）結合喉鱗狀細胞癌中經m6A 修飾的機械翻譯相關蛋白同源物7（translation machinery associated 7 homolog，TMA7）并促進TMA7 的表達，TMA7 上調通過激活P13K/mTOR 通路抑制腫瘤細胞自噬，促進喉鱗狀細胞癌進展[15]。此外，METTL3 以m6A 依賴性方式促進急性髓系白血病長鏈非編碼RNA PSMA3 反義RNA1 表達，進而激活mTOR 信號上游P13K/AKT 通路，抑制腫瘤細胞自噬，促進急性髓系白血病進展；介導慢性粒細胞白血病中PTEN mRNA 的m6A 修飾，降低PTEN穩定性，增加mTOR 上游信號通路P13K/AKT 活性，抑制腫瘤細胞自噬并促進慢性粒細胞白血病進展[16]。

2.1.2 抑制非mTOR 通路依賴性腫瘤細胞自噬 近年研究發現m6A 修飾不僅參與了mTOR 通路依賴性自噬抑制信號，在獨立于mTOR 通路的自噬抑制信號中同樣發揮作用。m6A 甲基轉移酶Wilms 瘤1-相關蛋白（Wilms' tumor 1-associating protein，WTAP）在肝細胞癌中介導的m6A 修飾降低肝激酶基因B1（liver kinase B1，LKB1）mRNA 的穩定性，下調LKB1 表達，抑制AMP 活化蛋白激酶磷酸化水平進而下調肝細胞癌的AMP 激活蛋白激酶信號傳導，抑制腫瘤細胞自噬，促進肝細胞癌進展[17]。FTO 介導的m6A 修飾去甲基化在口腔鱗狀細胞癌中通過靶向真核翻譯起始因子4G1（eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 1，eIF4G1）的轉錄本，上調eIF4G1 表達，抑制腫瘤細胞自噬，促進口腔鱗狀細胞癌進展。敲低口腔鱗狀細胞癌細胞系中FTO 的表達后eIF4G1 下調，腫瘤細胞自噬通量增強[18]。乳腺癌細胞中，eIF4G1 表達也因FTO 的m6A 去甲基化酶活性上調，高表達的eIF4G1 抑制了乳腺癌細胞自噬，促進乳腺癌細胞增殖和轉移[19]。鹽誘導激酶2（salt-inducible kinase 2，SIK2）屬于AMP 激活蛋白激酶家族成員，通過磷酸化Ser317 和Ser777 直接激活ULK1，促進自噬體加工成熟，FTO 通過m6A 依賴性方式降低腎透明細胞癌中SIK2 mRNA 的穩定性，抑制腫瘤細胞自噬，促進腫瘤進展[20]。此外，m6A 結合蛋白核不均一核糖核蛋白A2/B1（heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2-B1，HNRNPA2B1）通過識別下游自噬相關蛋白ATG4B 轉錄本3’UTR 中的m6A 位點促進ATG4B m-RNA 衰變，繼而下調乳腺癌細胞系的自噬通量，促進惡性細胞增殖[21]。

2.2 促進腫瘤細胞自噬

2.2.1 促進mTOR 通路依賴性腫瘤細胞自噬 DNA損傷誘導轉錄因子4（DNA damage inducible transcript 4，DDIT4）通過激活TSC1/2 復合物抑制mTOR 信號通路激活自噬，ALKBH5 介導頭頸部鱗狀細胞癌中DDIT4 的m6A 修飾去甲基化，降低DDIT4 轉錄本m6A 水平并提高DDIT4 mRNA 的穩定性，促進腫瘤細胞自噬，促進腫瘤進展[22]。FTO 介導結直腸癌中轉錄激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）mRNA 的m6A 去甲基化，降低ATF4 轉錄本的m6A 修飾水平，阻止ATF4 在結腸癌細胞中的降解延長半衰期，高表達的ATF4 激活DDIT4 的轉錄使mTOR 信號失活，誘導利于腫瘤細胞生存的自噬過程，促進腫瘤惡性進展[23]。

2.2.2 促進非mTOR 通路依賴性腫瘤細胞自噬 RB1-誘導卷曲蛋白1（RB1-inducible coiled-coil 1，RB1CC1）和ULK1 為自噬啟動復合物的組成亞基，METTL14以m6A 依賴性方式促進口腔鱗狀細胞癌自噬相關基因RB1CC1 的表達，促進自噬溶酶體形成，提高自噬通量，抑制口腔鱗狀細胞癌細胞增殖[24]。METTL3 以m6A 依賴性方式增強泛素特異性肽酶13（ubiquitin specific protease，USP13）mRNA 的穩定性，USP13 通過去泛素化穩定ATG5，進而促進胃腸道間質瘤細胞自噬以及腫瘤細胞對伊馬替尼的抗性，促進腫瘤進展[25]。非小細胞肺癌中高表達的FTO 通過降低生長停滯特異性轉錄本5（growth arrest-specific transcript 5，GAS5）m6A 甲基化水平抑制GAS5 的表達，促進非小細胞肺癌的自噬性死亡，抑制腫瘤進展[26]。順鉑耐藥胃癌細胞中FTO 介導的m6A 去甲基化上調順鉑耐藥胃癌細胞中ULK1 的表達，ULK1 通過募集其他自噬相關蛋白啟動自噬體形成，促進細胞自噬及自噬誘導的順鉑耐藥，FTO 敲低后ULK1 mRNA 水平顯著下調，FTO 沉默可以通過滅活體內ULK1 依賴性自噬來增加胃癌細胞對順鉑的敏感性[27]。缺氧誘導因子-1α 在缺氧狀態下通過直接結合m6A 結合蛋白YTH家族蛋白1（YTH domain family protein 1，YTHDF1）啟動子區域調節YTHDF1 轉錄，進而促進YTHDF1與m6A 修飾的ATG2A 和ATG14 mRNA 結合，促進ATG2A 和ATG14 的翻譯繼而促進肝細胞癌缺氧誘導的自噬，促進腫瘤進展[28]（表2）。

表2 腫瘤細胞自噬中的m6A 甲基化調控

3 m6A 修飾與腫瘤細胞焦亡

焦亡是一種新發現的程序性細胞死亡形式，Nod樣受體蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）等炎性小體的激活誘導caspase1 裂解并分離Gasdermin D（GSDMD）的N 端和C 端以觸發經典的焦亡途徑。此外，caspase4/5/11 也可通過非炎性小體途徑直接識別細胞內LPS 受體并與之結合介導GSDMD 切割，誘導細胞焦亡。焦亡在腫瘤發展過程中發揮雙重作用，腫瘤中央缺氧區腫瘤細胞焦亡引起的慢性腫瘤細胞壞死抑制了機體抗腫瘤免疫，加速腫瘤進展，而腫瘤微環境中細胞焦亡誘導的急性炎癥增強免疫反應并抑制腫瘤的進展。目前研究表明m6A 修飾參與了腫瘤細胞經典焦亡途徑（表3）。在下咽鱗狀細胞癌中METTL3 介導環狀RNACUX1 的m6A 修飾并穩定其表達，環狀RNACUX1 與caspase1 結合并抑制其表達，抑制經典焦亡途徑，誘導了腫瘤細胞對放療的耐受性[29]。在非小細胞肺癌中METTL3 以m6A/YTHDF2依賴性轉錄后修飾方式調控NLRP3 的m6A 水平，從而抑制NLRP3 的表達，抑制NLRP3/caspase1/GSDMD相關經典細胞焦亡信號通路的激活，這一過程賦予了肺癌抗細胞焦亡表型并促進酪氨酸激酶抑制劑耐藥[30]。

表3 腫瘤細胞焦亡中的m6A 甲基化調控

4 m6A 修飾與腫瘤細胞鐵死亡

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性程序性細胞死亡調控形式，細胞內鐵依賴性的脂質過氧化物的堆積誘導細胞質內的ROS 聚集進而誘導細胞鐵死亡。目前已知的鐵死亡抑制途徑包括細胞內谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）-GSH 系統、鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein，FSP1）-CoQ10 系統、二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）-CoQH2 系統和GTP 環化酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）-四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）系統。研究表明m6A 修飾通過調節細胞內抑制鐵死亡的GPX4-GSH 系統、FSP1-CoQ10 系統及其他鐵死亡抑制信號活性參與腫瘤細胞鐵死亡過程（表4）。

表4 腫瘤細胞鐵死亡中的m6A 甲基化調控

4.1 抑制腫瘤細胞鐵死亡

4.1.1 調節GPX4-GSH 系統抑制鐵死亡 GPX4 和細胞膜上的胱氨酸/谷氨酸轉運受體（SystemXc-）通過影響脂質和ROS 代謝抑制鐵死亡過程，溶質運載家族7 成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7-A11）作為谷胱甘肽生物合成的胱氨酸轉運體通過GPX4-GSH 系統參與鐵死亡抑制。在肺腺癌、肝母細胞瘤及膠質母細胞瘤中SLC7A11 是METTL3 的直接靶標，METTL3 介導的m6A 修飾可穩定SLC7A11 mRNA 并促進其翻譯，進而抑制腫瘤細胞鐵死亡并促進腫瘤細胞增殖，促進腫瘤進展[31]。在甲狀腺癌中FTO 介導SLC7A11 的去甲基化，腫瘤細胞中低表達的FTO 增強了SLC7A11 mRNA 的m6A 修飾，刺激SLC7A11 的表觀遺傳激活，進而抑制腫瘤細胞鐵死亡，在甲狀腺癌中上調FTO 可促進甲狀腺癌中的鐵死亡并抑制甲狀腺癌的生長[32]。此外，FTO 介導鼻咽癌中OTUB1 mRNA 的m6A 去甲基化，促進OTUB1 表達，OTUB1 通過穩定SLC7A11 抑制輻射誘導的細胞鐵死亡，誘發鼻咽癌的輻射抗性[33]。

4.1.2 調節FSP1-CoQ10 系統抑制鐵死亡 鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-泛醌氧化還原活性，不僅能夠催化泛醌還原為泛醇來抑制脂質過氧化，還能恢復維生素E 的抗氧化活性而終止脂質過氧化反應，抑制鐵死亡。YTHDF2 以m6A 依賴性方式增加了肝細胞癌中鐵死亡相關長鏈非編碼RNA FAL 的剪接，上調肝細胞癌中FAL 表達，FAL 通過直接與FSP1 結合競爭性地消除三結構域家族蛋白TRIM69 依賴性FSP1 多泛素化降解來降低鐵死亡的脆弱性[34]。非小細胞肺癌組織來源的外泌體miR-4 443 通過靶向抑制METTL3降低順鉑耐藥腫瘤細胞中FSP1 的m6A 甲基化水平，在mRNA 和蛋白質水平上增強FSP1 的表達，抑制順鉑誘導的鐵死亡，誘導非小細胞肺癌順鉑耐藥[35]。

4.1.3 調節其他鐵死亡抑制信號 核因子E2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）控制并調節谷胱甘肽合成酶、SLC7A11、GPX4、谷氨酸/半胱氨酸連接酶催化亞基以及谷氨酸/半胱氨酸連接酶調節亞基的表達，是脂質過氧化的關鍵抑制因子，NRF2 mRNA 的3’UTR 發生的m6A 修飾與mRNA的穩定性密切相關。膠質瘤中長鏈非編碼RNA SNAI3-AS1 干擾m6A 閱讀蛋白葡萄球菌核酸酶樣結構蛋白1（staphylococcal nuclease domain-containing 1，SND1）對NRF2 轉錄本3’UTR 的m6A 識別，降低NRF2 的mRNA 穩定性，從而促進腫瘤細胞的鐵死亡[36]。膀胱癌中WTAP 介導NRF2 mRNA 的m6A 甲基化修飾，經YTHDF1 識別后增強轉錄本穩定性，抑制腫瘤細胞鐵死亡[37]。在甲狀腺癌中過表達ALKBH5 可通過降低T 淋巴瘤侵襲轉移誘導基因1（T lymphoma invasion and metastasis inducing factor 1，TIAM1）轉錄本的m6A 水平抑制TIAM1 的表達，進而抑制TIAM1通過調控下游NRF2/血紅素加氧酶1 軸誘導的腫瘤細胞鐵死亡過程[38]。

5 m6A 修飾與腫瘤細胞壞死性凋亡

壞死性凋亡，又稱細胞程序性壞死，是一種受調控的壞死類型，其信號級聯導致形成二硫鍵依賴性的混合系激酶結構域樣蛋白淀粉樣聚合物，從而導致炎性細胞膜的破壞，激活炎性細胞死亡機制。m6A 修飾可調節機體細胞壞死性凋亡過程，研究發現核不均一核糖核蛋白C（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C，HNRNPC）促進ATF4 mRNA 的m6A 修飾，刺激甲狀腺濾泡上皮細胞的壞死性凋亡，進而介導自身免疫性甲狀腺疾病的發生[39]。在腹主動脈瘤中，METTL3/METTL14 復合物介導受體相互作用蛋白3（receptor interacting protein 3，RIP3）mRNA 的m6A修飾，經m6A 修飾的RIP3 轉錄本與YTHDF3 結合后增加RIP3 蛋白表達水平，誘導血管平滑肌細胞壞死性凋亡[40]。目前研究證實壞死性凋亡信號在促進腫瘤發展、腫瘤轉移等方面發揮重要作用且腫瘤細胞壞死性凋亡的激活可增強機體抗腫瘤免疫，m6A 修飾同樣參與腫瘤細胞壞死性凋亡過程。Lan 等[41]發現METTL3通過m6A 依賴性方式抑制執行壞死性凋亡的關鍵亞基腫瘤壞死因子受體相關因子5（tumor necrosis factor receptor-associated factor 5，TRAF5）介導體內外結腸癌細胞的壞死性凋亡，進而誘導結直腸癌細胞對奧沙利鉑的耐藥性。

6 m6A 修飾與腫瘤細胞銅死亡

銅死亡是一種新發現的由過量銅引發的程序性細胞死亡形式，該過程是由線粒體中Cu2+與脂酰化蛋白靶向結合，導致靶蛋白聚集，干擾線粒體呼吸鏈的正常運行，最終誘導細胞死亡。銅死亡參與了腫瘤發生和轉移的大部分機制，并調節腫瘤免疫逃逸。鐵氧還蛋白1（ferredoxin 1，FDX1）是蛋白脂酰化的上游調節因子，可以促進二氫脂酰胺S-乙酰轉移酶和二氫硫代酰胺S-琥珀酰基轉移酶的脂質酰化，是線粒體呼吸鏈的關鍵因素，FDX1 基因敲除導致蛋白質脂酰化完全喪失，細胞銅死亡抗性明顯增強。研究發現，C-MYC 可以靶向與YTHDF1 結合，促進YTHDF1對FDX1 轉錄本m6A 甲基化的識別，上調FDX1 表達，這與膠質瘤細胞對銅死亡的敏感性高度相關。銅死亡相關基因SLC31A1 同樣參與銅死亡過程，目前被認為是預測乳腺癌診斷、預后的治療反應的潛在指標。Lian 等[42]使用數據庫分析發現SLC31A1 的表達與YTHDF3、YTHDF2、RBM15 和YTHDF1 呈強正相關，YTHDF3 可能通過m6A 依賴性方式上調SLC-31A1 表達進而促進乳腺癌腦轉移，但該過程仍待進一步研究證實。

7 結語與展望

隨著各類腫瘤發病率的上升，腫瘤治療一直是臨床發展的重點。隨著腫瘤基因譜的完善，腫瘤治療已從放化療發展到靶向治療、免疫治療和其他個性化的治療方法。早期腫瘤的治療方法主要是阻止腫瘤細胞的生物合成，降低其繁殖和轉移能力。隨著研究的深入，人們逐漸意識到促進腫瘤細胞死亡也是治療腫瘤的可行的方法，并且與不受機體調控的意外細胞死亡相比，程序性細胞死亡可以通過藥物干預調節。目前已有誘導程序性細胞死亡的表觀遺傳調節劑應用于臨床。Vorinostat（伏立諾他）是一種廣譜組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可抑制關鍵自噬標志物的去乙酰化，從而干擾腫瘤細胞自噬；Panobinostat（帕比司他）抑制組蛋白乙酰化酶，重建腫瘤細胞中的正常基因表達并有助于驅動多種信號通路，包括誘導組蛋白乙酰化，促進caspase3/7 活性、降低抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-XL）水平等促進細胞凋亡的外在和內在途徑。作為真核生物體內最豐富的轉錄后表觀遺傳調控方式，m6A 修飾在腫瘤細胞凋亡、自噬、焦亡、鐵死亡、壞死性凋亡、銅死亡中發揮重要作用，通過調節m6A 修飾水平誘導腫瘤細胞死亡是潛在的腫瘤治療策略。

根據程序性細胞死亡分子機制，除凋亡、自噬、焦亡、鐵死亡、壞死性凋亡、銅死亡外還有內源性細胞死亡、網狀細胞死亡、PARP-1 依賴性細胞死亡、溶酶體依賴性細胞死亡、細胞內堿化死亡、氧自由基誘導死亡等程序性細胞死亡方式。這些程序性細胞死亡方式同樣受表觀遺傳調控，例如：賴氨酸去甲基化酶6B介導DNA 損傷誘導的PARP-1 依賴性細胞死亡；組蛋白H3 賴氨酸27 特異性甲基轉移酶Zeste 增強子同源物2 介導巨噬細胞誘導的間皮瘤細胞氧自由基誘導死亡，但其與m6A 修飾的相互聯系仍待挖掘。進一步探索m6A 修飾在誘導程序性細胞死亡中的作用機制，構建調控網絡，開發針對異常m6A 修飾的表觀遺傳調節劑，進而精準調控腫瘤程序性細胞死亡途徑介導細胞死亡是腫瘤治療的潛在研究方向。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。