異基因造血干細胞移植術后繼發第二腫瘤2 例*

石亞軍 漢英 黃穎楠 王瑩 張曉菲 吳濤 白海 葸瑞

患者1：女性，49 歲。2015 年3 月出現乏力、納差，癥狀持續加重，伴頭痛、耳鳴。7 月于外院查血常規顯示，白細胞（WBC）11.22×109/L，血紅蛋白（HGB）67 g/L，血小板（PLT）44×109/L；骨髓涂片中原始粒細胞占11.2%，免疫分型中異常髓系原始細胞表達CD33+、CD13+、CD117+、CD64+、CD34-、CD11b-、cCD3-、MPO+、CD15+、HLADR-、CD7-、CD56-、CD19-。MDS 相關基因陰性，診斷MDS-RAEB-Ⅱ，予對癥治療癥狀改善。2015 年7 月轉入中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院，序貫給予米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）8 mg 靜滴d1～3；阿糖胞苷 0.1 g靜滴d1～7（MA 方案）、粒細胞刺激因子 150 μg 皮下注射 1/12 h，d0～14，吡柔比星 10 mg 靜滴 d1～7，阿糖胞苷 20 mg 1/12 h 皮下注射d1～14（CAG 方案）化療，期間復查骨髓，評效為完全緩解，微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）陰性。9 月給予氟達拉濱（fludarabine，Flu）50 mg×5 天、阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）3 g×3 天、去甲氧柔紅霉素（idarubicin，IDA）10 mg×3 天、依托泊苷（etoposide，VP-16）0.1×2 天、環磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）60 mg/kg×2 天預處理，9 月至10 月行同胞全相合妹供姐外周血造血干細胞移植，輸注單個核細胞（mononuclear cells，MNC）217.7×108個，平均4.1×108/kg，CD34+細胞3.18×106/kg，環孢素、短程甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）預防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），第18 天粒系、血小板植活。第30 天復查骨髓，評效為完全緩解，完全供者型嵌合，第36 天血常規正常。此后按期復查，移植后半年減停環孢素，移植后6 個月余，患者出現口腔潰瘍，口干、眼干，考慮慢性GVHD（輕度），給予潑尼松15 mg，每日2 次，口服，口干、眼干逐漸減輕，口腔潰瘍愈合，激素逐漸減停。定期隨訪疾病穩定。至2021 年11 月無明顯誘因出現陰道不規則流血，淋漓不盡，色鮮紅，2022 年10 月出現腹痛腹脹，伴腰痛，當地醫院檢查，活檢病理提示低分化癌。11 月就診于陜西省腫瘤醫院，檢查CA-125 為 113.8 IU/mL，病理會診發現 CK7（灶+）、P40（-）、P63（-）、P16（灶+）、CEA（-）、Ki-67（40%）、P504S（+）、NapsinA（-）、PAX8（+），診斷為（頸管）符合透明細胞癌。下腹部、盆腔MRI：宮腔-宮頸不規則腫塊，考慮子宮內膜癌侵及宮頸及深肌層，與左側宮旁關系密切，不除外宮頸癌向上侵犯可能；盆腔內及腹膜后多發腫大淋巴結考慮轉移。診斷：子宮內膜透明細胞癌ⅢC2 期。予以白蛋白紫杉醇400 mg d1～2+卡鉑600 mg d1～2（TC 方案）化療2 個療程后，2023 年2月全麻下行“次廣泛子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結清掃+大網膜切除+腸粘連松解術”，手術順利。術后病理（圖1）：ER（-）、PR（-）、CerbB-2（-）、Ki-67（60% 強）、MSH2（-）、MSH6（-）、MLH1（+）、PMS2（+）、Ep-Cam（+）、Napsin A（-）、P504S（+）、P40（-）。子宮體透明細胞癌伴廣泛壞死，局灶可見癌細胞退行性改變，浸潤肌壁全層，并累及宮頸間質，陰道切緣未見癌浸潤，大網膜組織、盆腔、腹腔多處淋巴結轉移。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8 版TNM 分期：PTNM T2N2Mx。術后行盆腔容積旋轉調強放療，GTV DT 為6 000 CGY/27 F/5 W，CTV DT 為5 000 CGY/27 F/5 H，共27 次。2023 年2 月、3 月、5 月序貫TC 方案化療后結療，隨診。于2023 年9 月復查骨髓形態未見異常，MRD 陰性，完全嵌合。

圖1 子宮體透明細胞癌病理和免疫組織化學

患者2：女性，30 歲。于2011 年4 月無明顯誘因出現牙齦滲血，伴乏力，至7 月出現心慌、氣短，就診于當地醫院，行骨髓形態可見51%的原始粒細胞，診斷為AML-M2a。8 月轉入本院經骨髓形態和免疫分型確診AML-M2，給予柔紅霉素 60 mg 靜滴 d1～3，阿糖胞苷 0.1 g 靜滴 d1～5（DA 方案）聯合化療，復查骨髓，評效為完全緩解，后序貫TA（吡柔比星30 mg靜滴 d1～3，阿糖胞苷 0.1 g 靜滴d1～5）、HD-Ara-C（阿糖胞苷 1.5 g q12 h 靜滴 d1～3）、TA（同上）化療，2011 年12 月預處理：TBI（6/5 Gy）+Ara-C 0.6 g×3 天，米托蒽醌10 mg×3 天，VCR 2 mg×1 天，VP-16 0.2 g×1 天、Cy 60 mg/kg×1 天，12 月行同胞全相合外周血造血干細胞移植，輸注MNC 4.58×108/kg，CD34+細胞4.2×106個/kg，給予CSA、嗎替麥考酚酯、短程MTX預防GVHD，第19 天粒細胞、血小板植活，第28 天復查骨髓CR，供者型嵌合，按期復查評效為疾病穩定，移植后6 個月減停免疫抑制。移植后2 年出現月經，移植后11 年妊娠，妊娠6 周出現先兆流產，7 周時流產，清宮術后β-hCG 下降后再次逐漸上升，行婦科超聲提示盆腔占位，行二次清宮術。宮腔刮出物及宮腔殘留物：完全性水泡狀胎塊，滋養細胞輕度增生（圖2），明確診斷妊娠滋養細胞腫瘤。轉院上海復旦大學附屬婦產科醫院，2023 年7 月患者給予甲氨蝶呤化療，序貫給予放線菌素-D 化療。近期復查患者疾病穩定。

圖2 妊娠滋養細胞腫瘤病理（H&E×200）

小結繼發第二腫瘤是異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后的晚期并發癥，5%～10%的移植后晚期死亡是由第二腫瘤造成，發病率隨著年齡的增長而增加。移植后出現第二實體腫瘤的潛伏期為3～5 年，移植后10 年第二腫瘤的累積發病率為1%～2%，20年累積發病率為3%～5%[1]。

大劑量化療藥物可引起卵巢功能衰竭，導致移植后的患者妊娠較少。因此，關于allo-HSCT 后妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的報道較少。GTN 是妊娠相關的罕見惡性腫瘤，其中10%繼發于足月妊娠或異位妊娠，治療上多采用聯合化療[2]。子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在allo-HSCT 后并不少見。研究發現，1 443 例allo-HSCT，1.8%（26 例）的患者繼發子宮內膜癌，5 年總生存率是58%[3]。因此，建議allo-HSCT 后的女性患者注意復查婦科腫瘤。

血液系統疾病的患者由于細胞毒性藥物的使用、移植預處理、免疫抑制劑的長期使用、合并GVHD 可能與allo-HSCT 后第二腫瘤的發生有關[4-5]。因此，對年輕患者在兼顧治療疾病的同時盡量減少存在長期損害藥物的使用，同時對移植后5 年的患者需關注繼發第二腫瘤的情況[3]，加強隨訪，以早期診斷及治療，改善預后。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。