圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期全子宮切除術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素及預(yù)測模型構(gòu)建

王小琴，嚴(yán)熒燕，張多毅，李馨，汪期明

下肢深靜脈血栓（lower extremity deep venous thrombosis，LDVT）由下肢深靜脈腔內(nèi)的血液流速減慢、血管內(nèi)壁炎性刺激等導(dǎo)致血液在血管內(nèi)異常凝結(jié)造成，主要不良后果是肺動脈血栓栓塞和血栓形成后綜合征，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，危重情況下甚至可能導(dǎo)致死亡。盡管LDVT 備受關(guān)注，但是早期的模型對危險(xiǎn)因素的評估并不充分和詳細(xì)，導(dǎo)致臨床無法及時(shí)有效地預(yù)防LDVT，患病率仍逐年上升，其中圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女LDVT 發(fā)生率較高[1]。本研究為了進(jìn)一步探明圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期全子宮切除后LDVT形成的關(guān)鍵因素，回顧性分析141例全子宮切除患者的臨床資料，探討其術(shù)后發(fā)生LDVT 的影響因素，并構(gòu)建一種有效可靠的預(yù)測工具，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2021 年1 月至2023 年10 月寧波市婦女兒童醫(yī)院婦科收治的141 例行全子宮切除手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）罹患全子宮切除手術(shù)指征的婦科疾病，如子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）、子宮內(nèi)膜非典型增生、多發(fā)子宮肌瘤、子宮脫垂等；（2）圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期；（3）術(shù)前接受下肢靜脈彩色超聲檢查；（4）術(shù)前未使用可能影響身體凝血功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前已存在或新發(fā)現(xiàn)任何部位深靜脈血栓的患者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全患者；（3）除生殖器外其他臟器既往或現(xiàn)患有惡性腫瘤的患者；（4）合并凝血功能障礙；（5）圍手術(shù)期行股靜脈穿刺置管操作的患者；（6）術(shù)中輸血或補(bǔ)救手術(shù)措施如中轉(zhuǎn)經(jīng)腹手術(shù)、輸尿管副損傷手術(shù)等。本研究為回顧性隊(duì)列研究，經(jīng)寧波市婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，納入患者豁免知情同意。

1.2 方法 根據(jù)手術(shù)后2 周內(nèi)是否發(fā)生LDVT 分為LDVT 組和對照組。收集兩組的圍手術(shù)期資料，包括一般資料：年齡、絕經(jīng)年限、文化水平、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕次、產(chǎn)次；病史資料：吸煙史、飲酒史、絕經(jīng)激素治療、骨折史、輸血史、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性頭痛、高血壓、糖尿病、下肢靜脈曲張、直系血親靜脈曲張、直系血親LDVT 病史；術(shù)前最近一次檢驗(yàn)結(jié)果：三酰甘油、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APPT）和凝血酶時(shí)間；手術(shù)情況：手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、caprini 血栓評分、術(shù)后6 h 視覺模擬（VAS）評分。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)基于計(jì)算機(jī)編程語言（Python 3.9.13；R 4.1.0）和SPSS 23.0 進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。多因素分析采用Logistic 回歸分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并基于LDVT獨(dú)立因素構(gòu)建了列線圖，采用校準(zhǔn)曲線對模型進(jìn)行了評估，采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價(jià)列線圖模型的價(jià)值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響LDVT 的單因素分析 141 例患者發(fā)生LDVT 40 例（LDVT 組），在圍絕經(jīng)期的LDVT 患者中，高達(dá)50%的患者同時(shí)患有子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）。單因素分析結(jié)果顯示，兩組文化水平、輸血史、甲狀腺手術(shù)、過敏史、房顫、孕次、產(chǎn)次、BMI及術(shù)前部分化驗(yàn)指標(biāo)（血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、PT）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05 ）。兩組年齡、絕經(jīng)年限、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、吸煙、飲酒、絕經(jīng)激素治療、骨折史、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性頭痛、高血壓、糖尿病、下肢靜脈曲張、直系血親靜脈曲張、三酰甘油、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、APTT、凝血酶時(shí)間、caprini 血栓評分高危占比及術(shù)后6 h VAS評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1 ～2。

表1 兩組一般資料

表2 兩組圍術(shù)期資料

2.2 影響LDVT 的多因素分析 將單因素分析中P ＜0.05 的變量指標(biāo)納入Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)間、絕經(jīng)激素治療、下肢靜脈曲張、三酰甘油、D-二聚體、caprini 血栓評分高危及術(shù)后6 h VAS 評分均是術(shù)后LDVT 發(fā)生的獨(dú)立影響因素（均P ＜0.05），見表3。

表3 術(shù)后LDVT 的多因素Logistic 回歸分析

2.3 列線圖的構(gòu)建和驗(yàn)證 根據(jù)上述研究結(jié)果構(gòu)建列線陣圖，通過校準(zhǔn)曲線Hosmer-Leme，發(fā)現(xiàn)模型與數(shù)據(jù)的擬合度非常高（P ＜0.05），見圖1。繪制ROC曲線，得到曲線下面積（area under the curve，AUC），評估模型的預(yù)測能力為0.975（95%CI：0.950 ～1.000，P＜0.05）；DCA 的結(jié)果顯示，相比于任何單因素構(gòu)建的列線圖，DCA 具有更準(zhǔn)確的預(yù)測能力，其凈效益閾值范圍在15%～98%，見圖2。

圖1 術(shù)后LDVT 列線圖的構(gòu)建和驗(yàn)證

圖2 術(shù)后LDVT 評估模型的預(yù)測能力

3 討論

絕經(jīng)綜合征通常在40 ～65 歲之間發(fā)生，時(shí)間跨度較大，導(dǎo)致這個(gè)年齡段的女性生活質(zhì)量大幅下降。然而，由于女性的壽命較長，絕經(jīng)后期成為了女性生命周期中最長的一個(gè)階段。圍絕經(jīng)期由于雌激素水平下降導(dǎo)致的血管舒縮癥狀、血管內(nèi)皮功能異常等容易出現(xiàn)潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛、失眠、易激動及抑郁等諸多癥狀，使圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期婦女希望尋求激素替代治療以提高生活質(zhì)量。根據(jù)目前的證據(jù)，絕經(jīng)激素治療是唯一能夠全面解決因絕經(jīng)后雌激素缺乏所引發(fā)的各種相關(guān)問題的方案。然而，這種治療方案對心血管系統(tǒng)的影響一直備受爭議。圍絕經(jīng)期婦女更容易出現(xiàn)代謝紊亂比如出現(xiàn)高血脂、高血糖等，劉其飛等[2]研究顯示高三酰甘油水平會導(dǎo)致血液黏稠度增加，與LDVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。馮偉等[3]也發(fā)現(xiàn)高三酰甘油還可能導(dǎo)致血管痙攣、血管內(nèi)膜受損、管壁增厚或狹窄等血管流變學(xué)改變，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而血管血流的改變，如在機(jī)體血栓形成與組織損傷時(shí)D-二聚體水平升高，能夠敏感地反映機(jī)體血栓情況，在排除血栓形成方面具有較高的臨床價(jià)值[4]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿D-二聚體水平達(dá)到340 ng/ml，是影響LDVT 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Zhang 等[5]結(jié)果相似。但僅靠D-二聚體單一指標(biāo)無法準(zhǔn)確判斷LDVT的形成時(shí)間[6]。

caprini模型是目前臨床應(yīng)用廣泛的用于病情評估及預(yù)測的血栓風(fēng)險(xiǎn)模型[7]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)兩組的caprini 風(fēng)險(xiǎn)評分相同時(shí)，僅有一部分患者發(fā)生了血栓。這表明除了凝血D-二聚體之外，組間的微妙差異是caprini 評分無法識別的，需要與其他方法一起進(jìn)行診斷[8]。本研究對可能導(dǎo)致LDVT 形成的影響因素進(jìn)行了詳細(xì)分析，并揭示了子宮全切除手術(shù)后發(fā)生LDVT 獨(dú)立影響因素，并根據(jù)這些因素構(gòu)建了預(yù)測模型。結(jié)果表明該模型在高危人群術(shù)后LDVT 的識別能力上超越了以往的模型，從而使得臨床血栓風(fēng)險(xiǎn)評估更加細(xì)致精準(zhǔn)。DCA 決策曲線的結(jié)果顯示了預(yù)測模型的全面性和優(yōu)勢性。

手術(shù)創(chuàng)傷會直接激活患者體內(nèi)的凝血酶原釋放，導(dǎo)致血液處于高度凝結(jié)狀態(tài)[9]。在手術(shù)過程中，長時(shí)間保持膀胱截石位或氣腹?fàn)顟B(tài)可能會對患者的血液循環(huán)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致下肢靜脈回流阻力增加或靜脈回流受阻，進(jìn)而引發(fā)血栓形成[10]。Tasaka 等[11]研究表明子宮切除術(shù)手術(shù)時(shí)間每增加60 min，其術(shù)后30 d 內(nèi)發(fā)生LDVT 風(fēng)險(xiǎn)將增加35%，且這種風(fēng)險(xiǎn)可累積。Meta 分析結(jié)果表明，下肢曲張的靜脈由于血液淤滯、血管壁變薄，導(dǎo)致靜脈迂曲及擴(kuò)張，因此下肢靜脈曲張患者罹患LDVT 風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。術(shù)后疼痛會使患者臥床時(shí)間延長，限制活動，從而增加患LDVT 的風(fēng)險(xiǎn)。Kang 等[13]認(rèn)為疼痛、焦慮情緒、應(yīng)激反應(yīng)等容易導(dǎo)致內(nèi)分泌異常，加速腎上腺素、5-羥色胺、內(nèi)皮素的分泌，導(dǎo)致血液高凝性增加，容易誘發(fā)LDVT。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明[4]，術(shù)后24 h內(nèi)的高疼痛評分（≥7 分）術(shù)與下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。盡管該研究的疼痛評分相對較低，但在疼痛評分不高的情況下仍然出現(xiàn)了分層現(xiàn)象，這表明并非只有高疼痛評分才容易導(dǎo)致LDVT。此外，這也可能與其他因素的合并、樣本量不足或觀察樣本變量值比較集中有關(guān)。同時(shí)，本研究中圍絕經(jīng)期婦女行全子宮切除的發(fā)生LDVT病例中超過半數(shù)合并子宮內(nèi)膜異位癥（EMs），考慮該類患者體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子如IL-1 、IL-6 等明顯高于正常婦女，促炎因子可以促進(jìn)血栓形成，故在同等條件下，可能使得LDVT 更加容易發(fā)生[14]。未來或許可以通過設(shè)計(jì)根據(jù)是否合并EMs 分組，增加促炎細(xì)胞因子影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以增加臨床意義。

綜上所述，本研究基于簡單臨床資料和易于獲得的生化參數(shù)開發(fā)了一個(gè)優(yōu)化列線圖來預(yù)測圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期全子宮切除術(shù)后患者LDVT，該列線圖具有優(yōu)越的預(yù)測功能和臨床效能，可以幫助臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中對高危人群中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)再分層，從而更有效進(jìn)行臨床決策。但是，模型中的一些特征取值范圍有限，而且會有評分方法上的差異，未來還需要進(jìn)行跨中心前瞻性設(shè)計(jì)的研究，增加樣本量及變量，細(xì)致分層，延長隨訪時(shí)間點(diǎn)等以提高模型的外部效度。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突