時(shí)間加權(quán)乳酸對(duì)急性心力衰竭患者短期不良結(jié)局的預(yù)測(cè)作用

徐 佳 余曉英 高 波 姜建平

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是一種危及生命的急癥，是心血管內(nèi)科最常見(jiàn)的住院原因之一。AHF 患者心肌收縮功能下降，組織利用氧的能力降低，低灌注情況下無(wú)氧代謝增加，引起繼發(fā)性血乳酸（lactate，LAC）水平升高[1-2]，故LAC 濃度可作為急性心肌梗死和心源性休克的預(yù)后標(biāo)志物[3-4]，在病情急性期和危重情況下，血LAC 濃度長(zhǎng)期處于較高水平預(yù)示著較差的臨床結(jié)局[5]。血LAC 濃度的持續(xù)升高可能與其生成量增加、清除率降低或兩種情況同時(shí)存在有關(guān)。在不存在重度腎和/或肝功能障礙的情況下，與單次靜態(tài)血LAC 水平相比，重癥患者血LAC 濃度的動(dòng)態(tài)變化可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后[6]。時(shí)間加權(quán)平均LAC（time-weighted average lactate，LACTW）是一種涵蓋了血LAC 濃度及其持續(xù)時(shí)間的動(dòng)態(tài)變量，對(duì)重癥患者的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于單次血LAC 濃度[7]。本研究旨在探討LACTW對(duì)急性心力衰竭患者短期不良結(jié)局的預(yù)測(cè)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2022 年2 月至2023 年5 月在浙江省榮軍醫(yī)院心內(nèi)科住院的AHF 患者96例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：研2023-062），所有患者均簽署書面知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南（2017）》AHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床和/或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)；（2）入院腦鈉肽值＜100 pg/mL、惡性室性心律失常、心源性休克、需要植入主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏和入院診斷為急性冠脈綜合征的患者；（3）終末期腎病或晚期肝衰竭患者。

1.3 方 法 入組后，所有患者完成人口學(xué)和臨床病史采集、體格檢查、心電圖、靜脈血肌鈣蛋白、腦鈉肽和肌酐檢查以及動(dòng)脈血?dú)夥治?，床旁超聲心?dòng)圖測(cè)量射血分?jǐn)?shù)（Simpson 法）。根據(jù)患者癥狀體征判斷心力衰竭的臨床表現(xiàn)形式（充血型、灌注不足型）[8]。所有患者根據(jù)《中國(guó)急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南（2017）》[8]接受治療。

患者簽署入院知情同意書后，采集即刻（C0）和隨后的2 h（C2）、6 h（C6）、12 h（C12）和24 h（C24）動(dòng)脈血，采用床邊血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)和生化分析儀（型號(hào)：cobas b 123 3 POC system，美國(guó)羅氏公司）立即測(cè)量LAC濃度。靜態(tài)LAC 指標(biāo)包括入院LAC 和住院期間最高LAC 水平，動(dòng)態(tài)LAC 指標(biāo)包括LAC 2 h 清除率和LACTW[7]。LAC 2 h 清除率為2 h LAC 水平與入院時(shí)LAC 水平的差值，除以入院時(shí)LAC，以百分比表示。通過(guò)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)之間的平均LAC 鹽值乘以連續(xù)時(shí)間點(diǎn)之間的時(shí)間段，然后除以總時(shí)間（24 h）確定LACTW，公式[7]為：

其中C 為各時(shí)點(diǎn)測(cè)得的動(dòng)脈血LAC 濃度。

1.4 結(jié)局定義 主要結(jié)局指標(biāo)為住院期間重要的心血管事件，包括心源性死亡、病情緩解后再次出現(xiàn)AHF、急性心肌梗死或頑固的不穩(wěn)定型心絞痛、危及生命的惡性心律失常（心室纖顫或室性心動(dòng)過(guò)速）。根據(jù)是否發(fā)生嚴(yán)重心血管事件將患者分為無(wú)事件組和事件組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。分類變量以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。單因素分析中P＜0.05 的危險(xiǎn)因素均進(jìn)入多因素Logistic 回歸分析模型，采用逐步后進(jìn)的方法，分析發(fā)生院內(nèi)重要心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)測(cè)量受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積評(píng)估LACTW預(yù)測(cè)結(jié)局的能力。根據(jù)約登指數(shù)最大值選擇LACTW的最佳臨界值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 共篩選了121 例患者，其中5例患者入院診斷為急性冠脈綜合征、1 例因心源性休克需要主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、2 例室顫、10 例患者因并發(fā)細(xì)菌性肺炎、6 例因終末期腎病、1 例因晚期肝衰竭而被排除，最終納入96 例患者。研究人群年齡（76.3±10.4）歲，男性患者約占56.3%（54 例）。30 例（31.3%）患者住院期間發(fā)生了心血管事件，為事件組，其中5 例病情緩解后再次出現(xiàn)AHF，8 例入院后出現(xiàn)心肌梗死，6 例出現(xiàn)頑固性不穩(wěn)定型心絞痛，8例患者出現(xiàn)惡性心律失常，3 例患者住院期間發(fā)生心源性死亡。其余66 例為無(wú)事件組。事件組患者年齡高于非事件組（P＜0.05）。兩組患者共病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間靜態(tài)LAC 指標(biāo)（入院LAC 和最高LAC）和動(dòng)態(tài)LAC（LAC 2 h 清除率和LACTW）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 LACTW和院內(nèi)心血管事件的關(guān)系 單因素分析中，LACTW、入院LAC、LAC 2 h 清除率和最高LAC 均是患者發(fā)生院內(nèi)心血管事件的潛在危險(xiǎn)因素。多因素Logistic 回歸分析中，LACTW（OR：1.51，95%CI：1.24～1.84，P＜0.01）、入院LAC（OR：1.16，95%CI：1.02～1.31，P=0.024）和最高LAC（OR：1.16，95%CI：1.02～1.32，P=0.022）是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 LACTW 和院內(nèi)心血管事件關(guān)系的Logistic 回歸分析

2.3 基于LACTW三分位數(shù)的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的分層分析 基于LACTW三分位數(shù)將患者分為低、中、高LACTW組三組，三組發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，高LACTW組心血管事件的發(fā)生率是低LACTW組 的17 倍（OR：17.32 （95%CI：2.30 ～130.23，P=0.006）。在調(diào)整了相關(guān)協(xié)變量后，這種差異仍然存在。見(jiàn)表3。

表3 基于LACTW 三分位數(shù)的心血管事件發(fā)生率的分層分析

2.4 LACTW對(duì)住院期間心血管事件的預(yù)測(cè)能力ROC 分析顯示LACTW具有較好的預(yù)測(cè)結(jié)局的能力，ROC 曲線下面積為0.928（95%CI：0.880～0.976，P＜0.01），見(jiàn)圖1。通過(guò)約登指數(shù)最大化，得到最佳臨界值為2.2（敏感性為88%，特異性為83%）。

圖1 LACTW 對(duì)心血管事件預(yù)測(cè)能力的ROC 曲線

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，入院后24 h 內(nèi)的動(dòng)脈血LAC水平可較好地預(yù)測(cè)AHF 患者的預(yù)后。LACTW比其他LAC 指標(biāo)具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，LACTW的三分位數(shù)可識(shí)別AHF 患者的不同風(fēng)險(xiǎn)類別。

有研究[9-11]報(bào)道了LAC 水平在心臟驟停、感染性休克和創(chuàng)傷等重癥患者中的預(yù)后作用。王濤等[4]報(bào)道入院時(shí)血LAC 水平升高可預(yù)測(cè)AHF 患者住院期間的心血管事件。動(dòng)脈血LAC 升高本身并不能直接反映心功能不全的嚴(yán)重程度，但能反映出由AHF 驅(qū)動(dòng)的組織缺血缺氧繼而發(fā)生的代謝紊亂[12]。在AHF 過(guò)程中，有幾種不同的途徑可以促進(jìn)LAC 水平升高：心臟對(duì)外周組織供血和供氧不足、神經(jīng)激素激活和膈肌疲勞。在這些機(jī)制中，僅組織低灌注后激活無(wú)氧代謝導(dǎo)致的高LAC 血癥與疾病的嚴(yán)重程度和死亡率直接相關(guān)[13]。

一些研究[7]已經(jīng)強(qiáng)調(diào)，連續(xù)評(píng)價(jià)LAC 濃度可能比單一數(shù)值更有價(jià)值，LAC 的動(dòng)態(tài)變化可能是一種有價(jià)值的治療效果和疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)工具。有研究[14]證實(shí)LAC 2 h 清除率是評(píng)價(jià)急性心肺功能不全治療手段的良好標(biāo)志物；然而，LAC 清除率的計(jì)算需要2次不同時(shí)間的LAC 水平，這2 次采樣的時(shí)間間隔可能會(huì)嚴(yán)重影響LAC 清除率的計(jì)算結(jié)果。在AHF 發(fā)生的的第1 天，血LAC 水平可能超過(guò)正常值呈現(xiàn)較為復(fù)雜的波動(dòng)，LACTW可以較為客觀全面地反映24 h LAC 的整體水平[14]。本研究顯示在AHF 患者中，LACTW比LAC 2 h 清除率更有助于預(yù)測(cè)結(jié)局。

LACTW不僅描述了LAC 的水平，而且涵蓋了隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。本研究中，與LACTW＜1.60 亞組的受試者相比，LACTW≥1.60 亞組的受試者結(jié)局較差，而LACTW≥2.79 亞組的受試者結(jié)局最差。即與低LACTW組相比，LACTW每增加一個(gè)三分位數(shù)，發(fā)生重要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。在調(diào)整了混雜因素后，LACTW對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)意義仍然存在。因此，本研究結(jié)果表明LACTW是AHF 患者短期不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究存在一定局限性。首先，循環(huán)LAC 水平升高的實(shí)際原因仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，并不一定反映器官灌注不足。LAC 是一種復(fù)雜且高度揮發(fā)性的標(biāo)志物，波動(dòng)性較高，不僅與灌注和無(wú)氧代謝相關(guān)，而且在重要器官（如肌肉、心臟、腎臟和肝臟）中，其產(chǎn)生和消除之間存在復(fù)雜的動(dòng)態(tài)相互作用。此外，本研究樣本量相對(duì)較小，且為單中心研究，其結(jié)果尚需要更大樣本的多中心研究驗(yàn)證。限于樣本量，本研究未對(duì)AHF 的不同治療方法和不同病因進(jìn)行比較，因此，這些患者的最佳治療方案仍不明確。我們選擇了院內(nèi)重要的心血管事件作為研究終點(diǎn)，缺乏中長(zhǎng)期預(yù)后數(shù)據(jù)。最后，患者LAC 測(cè)量值未對(duì)臨床工作人員設(shè)盲。但是，LAC 水平并不影響臨床管理，所有臨床決策都是基于患者的臨床狀況、診斷結(jié)果和當(dāng)前的指南文件進(jìn)行。

總之，AHF 患者在入院后24 h 的LACTW水平對(duì)院內(nèi)短期不良心血管結(jié)局有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為識(shí)別具有潛在不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)患者的有用指標(biāo)。尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證該指標(biāo)在AHF 患者結(jié)局評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。