不同性別對(duì)日間關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者瑞馬唑侖使用劑量及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響

湯黎黎 孫月 劉學(xué)勝 陸姚，2

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1麻醉科，2日間手術(shù)中心 （合肥 230022）

由于外科技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，越來(lái)越多的膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)在日間手術(shù)中心進(jìn)行［1］，日間膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快［2］、首次下床活動(dòng)時(shí)間早、住院費(fèi)用低以及患者滿意度更高［3］等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于日間微創(chuàng)手術(shù)患者而言，圍術(shù)期更少的并發(fā)癥和更好的恢復(fù)質(zhì)量仍然是麻醉管理的關(guān)注焦點(diǎn)。在行甲狀腺手術(shù)女性住院患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，觀察到瑞馬唑侖提供了與丙泊酚類似的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，并降低了PACU 內(nèi)疼痛的發(fā)生率及芬太尼的使用劑量［4］。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮?類藥物，可激動(dòng)γ－氨基丁酸（GABA）受體，提供鎮(zhèn)靜催眠作用，具有起效快、消除快、對(duì)肝腎功能影響小［5］及被氟馬西尼特異性拮抗［6］等優(yōu)點(diǎn)。此外瑞馬唑侖對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，可安全用于無(wú)痛診療等程序性鎮(zhèn)靜及日間短小手術(shù)中［7-10］，并且提高日間婦科手術(shù)患者的術(shù)后蘇醒質(zhì)量，未增加不良反應(yīng)，且可降低譫妄發(fā)生率［11］。在無(wú)痛胃鏡的研究中發(fā)現(xiàn)女性患者的抑制胃鏡置入反應(yīng)的瑞馬唑侖ED50及ED95高于男性［12］。但性別對(duì)日間手術(shù)患者瑞馬唑侖使用劑量及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響少見(jiàn)報(bào)道，為此，本研究納入行日間關(guān)節(jié)鏡半月板修復(fù)術(shù)的患者進(jìn)行觀察性別對(duì)其使用瑞馬唑侖劑量及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：安醫(yī)一附院倫審-快-PJ2021-15-22），從2021 年11 月至2022 年4月招募了60例患者，根據(jù)年齡和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）納入50 例患者，且所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)為：日間行膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者，ASA Ⅰ-Ⅲ級(jí)；年齡18 ～ 64 歲；BMI 18 ～ 30 kg/m2；溝通交流正常；自愿受試并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者拒絕加入該研究者；嚴(yán)重的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病：如嚴(yán)重的冠心病、慢阻肺等；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病：嚴(yán)重糖尿病等；精神心理疾病：如精神分裂、抑郁癥等；慢性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物服用史；失眠患者；酗酒史；不能理解視覺(jué)模擬評(píng)分或術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量15 項(xiàng)量表者；出血性疾病史或凝血功能異常者。

男女兩組均為25 例。兩組間年齡、BMI、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼和瑞芬太尼及輸液量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般情況的比較Tab.1 Patient Characteristics parameters in two groups

1.2 分組與麻醉方法患者入室后根據(jù)性別分為兩組，男性為M 組，女性為F 組。所有患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、脈搏氧飽和度，呼吸末二氧化碳和腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉誘導(dǎo)依次靜脈給予舒芬太尼0.4 μg /kg，根據(jù)文獻(xiàn)［13］選擇瑞馬唑侖6.0 mg/（kg·h）泵注，失去意識(shí)后0.5 ～ 2.0 mg/（kg·h）泵注麻醉維持（BIS 40～60 調(diào)整輸注速度），并給予羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg 或順式阿曲庫(kù)銨 0.2 mg/kg，3 min 置入喉罩后行機(jī)械通氣（呼吸頻率8 ～ 12 次/min，潮氣量8 ～ 10 mL/kg），維持術(shù)中呼氣末二氧化碳分壓35 ～ 45 mmHg。麻醉維持采用瑞馬唑侖0.5 ～ 2 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1 ～ 0.5 μg/（kg·min），根據(jù)需要間斷追加舒芬太尼和肌松藥。兩組術(shù)中調(diào)控鎮(zhèn)靜藥物維持BIS 值在40 ～ 60。

患者自麻醉誘導(dǎo)期給予6 ～ 8 mL/kg 的乳酸鈉林格液，隨后按照5 ～ 7 mL/（kg·h）持續(xù)滴注乳酸鈉林格液至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中維持HR 50 ～ 90 次/min，如HR ＜ 50 次/min，予阿托品0.3 ～ 0.5 mg；如HR ＞90 次/min，予艾司洛爾0.3 ～ 0.6 mg/kg。術(shù)中如收縮壓上升超過(guò)基礎(chǔ)值20%，可給予尼卡地平5 ～10 μg/kg，如收縮壓下降超過(guò)基礎(chǔ)值20%，可給予去氧腎上腺素20 ～ 40 μg/次或麻黃堿3 ～ 6 mg/次。手術(shù)結(jié)束后，待血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、自主呼吸恢復(fù)后，帶管送入麻醉后恢復(fù)室（PACU），待Steward 評(píng)分6 分送返病房。

1.3 觀察指標(biāo)主要結(jié)果為對(duì)比觀察M 組和F 組在麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持時(shí)瑞馬唑侖劑量及術(shù)后24 h 恢復(fù)質(zhì)量評(píng)分。術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量由恢復(fù)質(zhì)量15 項(xiàng)量表（15-item Quality of Recovery，QoR-15）評(píng)估，次要結(jié)果包括術(shù)前及術(shù)后第1 天晚上睡眠情況（由阿森斯失眠量表Athens Insomnia Scale 評(píng)分， AIS 評(píng)分），失去意識(shí)時(shí)間（從瑞馬唑侖給藥至MOAA/S 評(píng)分2 分）及BIS60 所需時(shí)間，睜眼時(shí)間、定向力時(shí)間、拔管時(shí)間，術(shù)后PACU 疼痛VAS評(píng)分、術(shù)后24 h 內(nèi)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，記錄術(shù)前（T0）、誘導(dǎo)后（T1）、放止血帶前（T2）、放止血帶后1 min（T3）、術(shù)畢（T4）、拔管時(shí)（T5）血流動(dòng)力學(xué)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究是一項(xiàng)已發(fā)表隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（doi：10.1016 /j.bjao.2023.100237）的探索性分析，根據(jù)納入瑞馬唑侖組預(yù)實(shí)驗(yàn)中女性患者術(shù)后1 d QoR-15評(píng)分為122.14 ± 6.82，具有臨床意義的最小差值為6［14］，設(shè)α = 0.05，1-β = 0.08，每組需納入患者22例，考慮脫落率為10%，最終納入患者25 例。

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 23.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)分析；非正態(tài)分布的資料用中位數(shù)（Median）和四分位數(shù)（Inter-quartilerange）表示，采用秩和檢驗(yàn)分析組間差異；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較用Fisher 精確檢驗(yàn)分析。連續(xù)變量資料方差齊性的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍術(shù)期的時(shí)間指標(biāo)和瑞馬唑侖劑量的比較兩組的瑞馬唑侖失去意識(shí)劑量、麻醉維持劑量、起效時(shí)間、睜眼時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間及拔管時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組圍術(shù)期的時(shí)間指標(biāo)和瑞馬唑侖劑量的比較Tab.2 Comparison of perioperative time and remimazolam dosages in two groups

2.2 兩組在術(shù)后1 d QoR-15 及AIS 評(píng)分總分和各維度的比較男性患者術(shù)后24 h 的QoR-15 評(píng)分總分更高（P＜ 0.05），但AIS 總分兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。其中女性患者的生理舒適度更低，且比男性患者預(yù)期更早醒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組在術(shù)后1 d QoR-15 及AIS 評(píng)分總分和各維度的比較Tab.3 Comparison of Quality of Recovery-15 scores， AIS scores， and domains on POD 1 in two groups M（P25，P75）

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓和心率的比較兩組患者圍術(shù)期MAP 和HR 都隨時(shí)間變化而發(fā)生改變（P＜ 0.001），但兩組間MAP（F= 0.099，P=0.755）和HR（F= 2.146，P= 0.150）比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組不同時(shí)點(diǎn)平均動(dòng)脈壓和心率的比較Tab.4 Comparison of mean arterial pressure（MAP） and heart rate（HR） at different time points between the two groups ±s

表4 兩組不同時(shí)點(diǎn)平均動(dòng)脈壓和心率的比較Tab.4 Comparison of mean arterial pressure（MAP） and heart rate（HR） at different time points between the two groups ±s

注：與T0 比較，*P ＜ 0.05；與T2 比較，△P ＜ 0.05；與T3 比較，▲P ＜ 0.05；與T4 比較，#P ＜ 0.05

指標(biāo)MAP（mmHg）HR（次/min）T5 87.12 ± 23.56 92.32 ± 15.20 80.20 ± 9.81#83.76 ± 12.72#組別M組F組M組F組例數(shù)25 25 25 25 T0 91.68 ± 12.91 94.64 ± 15.55 71.36 ± 10.93 75.12 ± 8.98 T1 74.52 ± 6.73*73.60 ± 13.83*70.92 ± 10.20 70.60 ± 11.61*T2 91.40 ± 13.37 92.96 ± 15.09 71.84 ± 11.43 76.04 ± 10.90 T3 81.44 ± 9.98△78.88 ± 12.76△77.00 ± 10.26 79.56 ± 10.99 T4 91.48 ± 11.67▲90.64 ± 12.93▲71.00 ± 11.46▲76.92 ± 13.65▲

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較女性患者更易發(fā)生低血壓（P＜ 0.05），術(shù)后PONV發(fā)生率更高（P＜ 0.05），心動(dòng)過(guò)緩、疼痛、咽痛及低氧發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表5。兩組均未出現(xiàn)注射痛、術(shù)中知曉。

表5 兩組不良反應(yīng)的比較Tab.5 Comparison of adverse events in two groups例（%）

3 討論

日間手術(shù)是指在24 h內(nèi)完成患者入院、手術(shù)和出院的醫(yī)療模式，特殊情況下住院時(shí)間最多不超過(guò)48 h［2］。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)在日間病房平均住院時(shí)間為（25.5 ± 0.8）h［15］，要求圍術(shù)期麻醉藥物起效和消除快，不良反應(yīng)少，能有效抑制應(yīng)激的同時(shí)對(duì)患者影響較小［2］。瑞馬唑侖起效快、可被非特異性血漿酯酶快速代謝無(wú)蓄積，且可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)靜作用，并將蘇醒中位時(shí)間縮短至3 min［6］。在門診無(wú)痛內(nèi)鏡和日間短小手術(shù)中已經(jīng)驗(yàn)證了瑞馬唑侖使用的安全性和有效性，瑞馬唑侖組的患者血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，低血壓、注射痛及呼吸抑制等發(fā)生率更低［7-9，11，16］，但在無(wú)痛內(nèi)鏡檢查中瑞馬唑侖的ED50存在性別差異［12，17］。因此本研究探索瑞馬唑侖在日間手術(shù)麻醉誘導(dǎo)和維持中是否存在性別差異及性別對(duì)瑞馬唑侖靜脈麻醉術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響。本研究觀察的結(jié)果顯示女性患者麻醉維持時(shí)瑞馬唑侖的劑量稍高于男性患者，但并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性患者睜眼時(shí)間稍快，但與定向力恢復(fù)時(shí)間一樣，與男性患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述與Meta 分析［18］結(jié)果表明女性在全身麻醉下意識(shí)清醒的發(fā)生率較高，且麻醉蘇醒速度較快。本研究每組僅有25 例患者，如觀察蘇醒時(shí)間差異可能需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

QoR-15 是一項(xiàng)以患者為中心的自評(píng)量表［19］，包括生理舒適度、生理獨(dú)立性、心理支持、情感和疼痛5 個(gè)維度，15 個(gè)條目，每個(gè)條目從0 到10 分，總分為150 分，分值越高，恢復(fù)質(zhì)量越好，臨床實(shí)用性強(qiáng)。在本研究中觀察到女性患者術(shù)后QoR-15總分低于男性患者，主要體現(xiàn)在生理舒適度低于男性患者。這可能與本研究中女性患者圍術(shù)期低血壓和PONV 發(fā)生率較高以及術(shù)后第1 天早醒有關(guān)。本研究中女性低血壓發(fā)生率較高，主要發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)后，可能與日間術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間較短和誘導(dǎo)期補(bǔ)液較慢等相關(guān)。圍術(shù)期PONV 是影響日間術(shù)后恢復(fù)和住院時(shí)間的第二大因素［20］。本研究中女性患者PONV 發(fā)生率為20%，明顯高于男性患者。有研究［21］表明在瑞馬唑侖靜脈麻醉較地氟烷吸入麻醉降低了腹腔鏡婦科手術(shù)術(shù)后PONV 的發(fā)生率，本研究結(jié)果低于該文獻(xiàn)中報(bào)道瑞馬唑侖組的27%和地氟烷組的60%。但比較瑞馬唑侖與丙泊酚對(duì)術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的影響存在爭(zhēng)議，在甲狀腺女性患者中瑞馬唑侖與丙泊酚提供了類似的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，并且在PACU 和住院病房里惡心嘔吐發(fā)生率組間無(wú)差異（4.3%和1.4%），低于本研究結(jié)果［4］，可能和圍術(shù)期預(yù)防惡心嘔吐的藥物及住院患者有關(guān)。而另一項(xiàng)納入男性和女性患者行泌尿外科手術(shù)的結(jié)果［22］與此相反，其術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量較丙泊酚組差，這兩項(xiàng)研究存在納入患者的性別和年齡及手術(shù)種類的差異。本中心日間膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)關(guān)于丙泊酚麻醉的研究報(bào)道了丙泊酚麻醉術(shù)后PONV 最高為15%［23］，但丙泊酚和瑞馬唑侖對(duì)日間關(guān)節(jié)鏡手術(shù)術(shù)后PONV 需要進(jìn)一步研究。

AIS 量表是一項(xiàng)常用與臨床評(píng)估失眠的自評(píng)量表，包括8 項(xiàng)條目，每項(xiàng)從無(wú)到重為0 ～ 3 分，4 分可疑失眠，6 分為失眠［24］。苯二氮卓類藥物延長(zhǎng)了非快速眼動(dòng)睡眠的第二階段，通過(guò)減少醒來(lái)次數(shù)改善睡眠質(zhì)量［25］，但這種作用是否存在性別差異需要進(jìn)一步去研究。睡眠質(zhì)量和患者白天身體功能及康復(fù)相關(guān)，日間手術(shù)女性患者不同程度的焦慮等［26］也可能影響術(shù)后睡眠質(zhì)量，促使比預(yù)期早醒。

本研究存在一些局限性。一是對(duì)于術(shù)后隨訪無(wú)法設(shè)盲，可能存在偏倚。二是基于性別對(duì)于術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量影響計(jì)算的樣本量較小，觀察性別對(duì)瑞馬唑侖誘導(dǎo)和維持劑量的影響可能需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。三是本研究是一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的探索性分析，結(jié)論無(wú)法推廣到其他類型或中心應(yīng)用，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心大樣本試驗(yàn)觀察。

綜上所述，瑞馬唑侖可安全應(yīng)用于日間膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，女性和男性在麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持使用的瑞馬唑侖劑量相當(dāng)；男性術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量好于女性患者，但較女性患者的提高無(wú)臨床意義。基于女性患者使用瑞馬唑侖時(shí)的低血壓和惡心嘔吐發(fā)生率高于男性患者，因此女性患者使用瑞馬唑侖時(shí)可注意預(yù)防此類不良反應(yīng)。

【Author contributions】TANG Lili performed the experiments and wrote the article. SUN Yue performed the experiments. TANG Lili and LU Yao revised the article. TANG Lili， LIU Xuesheng and LU Yao designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.