基于“心-腎軸心系統”學說淺談心腎綜合征

敖卓君，焦劍

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120）

近年來，國內外相關分析報告及實驗數據研究顯示，腎功能的下降與人群患心血管病風險升高有著密不可分的關聯，隨著慢性腎臟病（chronic kidney，CKD）發病率的升高，心力衰竭等心血管相關疾病發病率也隨之升高，約63%的慢性心力衰竭患者存在腎功能的異常，近40%的CKD 患者死于心血管疾病［1-2］。此類心腎兩臟之間乃至受其牽連而致全身多器官病變的系統性疾病在臨床上被定義為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）。目前，CRS的發病機制和病理變化尚未完全明晰，西醫方面的臨床治療手段也相對局限。本文從“心-腎軸心系統”角度分析CRS，以期為該病的中西醫結合治療提供理論支持。

1 心腎綜合征概述

根據腎功能衰竭合并心力衰竭患者的臨床特征和生理病理變化，2010 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）及急性透析質量倡議（ADQI）提出CRS的定義為“心臟或腎臟其中之一發生急慢性病理損傷將會導致另一器官的急慢性病理損傷，兩者相互作用、損傷、衰竭的臨床綜合征”，并劃分了5種亞型［3］。該病以憋氣胸悶、端坐呼吸、活動后心慌氣短、頑固性水腫、尿量減少等為主要臨床表現。

目前，現代醫學對于CRS相關發病機制的闡述大致可分為血流動力學障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的過度激活、交感神經系統（SNS）的異常興奮、氧化應激反應、系統炎性反應、貧血等［4］。以上幾種機制中，血流動力學障礙是該病的主要致病因素，心功能不全的患者易出現心排血量減少的情況，導致腎臟血流灌注不足、腎小球濾過率（GFR）下降，以及水鈉潴留、中心靜脈壓升高等一系列病理改變，繼而造成腎臟組織和功能不可逆損傷［5］。腎臟組織缺血使RAAS系統過度激活，持續分泌腎素、血管緊張素、醛固酮（ALD），以上激素的過度釋放也會引起血管收縮、腎小球濾過率降低、水鈉潴留、SNS興奮、炎性反應、氧化應激等，最終造成心肌重構及腎臟纖維化等不可逆的心腎損傷［6］。CRS預后差，致死率高，治療手段也相對有限，西醫治療該病主要為正性肌力藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、他汀類、β受體阻滯劑等藥物治療及血液透析治療，但治療效果有限。

古代中醫理論中并不存在明確的“心腎綜合征”病名，現代醫家根據該病臨床表現及病理特點，將其歸為“怔忡”“虛勞”“水腫”等范疇。本文基于國醫大師張大寧教授提出的“心-腎軸心系統”學說對CRS 進行探討。

2 “心-腎軸心系統”學說概述

國醫大師張大寧教授結合中醫學傳統的“心腎相交”理論基礎，在充分研究腎實質的本質后，提出“心腎軸心系統”學說，其內涵主要結合現代醫學“神經-內分泌”調節系統及“心腎相交”理論，同時涵蓋其他如心腎異病同治等理論。中醫心腎兩臟之間存在相互促進與相互制約的相對平衡關系，即“心-腎系統”，“軸心”表示此系統在人體的生理活動和病理變化中起著重要的軸心作用［7］。《素問·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉。”心在人體的整個生理活動中占據著統治地位，能有效調節人體的各項生理活動節律。《素問·靈蘭秘典論》言：“心者，五臟六腑之大主也。”心的生理功能維系著包括腎臟在內的五臟六腑的正常運轉。腎為先天之本，藏生殖之精，主導人之先天稟賦、生殖之能及生長發育；又藏五臟六腑之精，對人體各臟腑、骨骼等器官和組織有滋養之功。此外，腎為五臟六腑之本，《景岳全書》言：“五臟六腑之陰，非腎陰不能滋助，五臟六腑之陽，非腎陽不能溫養。”故心的生理功能能否正常運轉也與腎的生理活動密不可分。心腎之間相互促進、相互牽制的關系，使心腎乃至整個人體的生理達到相對平衡。《備急千金要方·心臟脈論第一》言：“夫心者火也，腎者水也，水火相濟。”心位在上焦，性陽，五行當屬火；腎位在下焦，性陰，五行當屬水。心火下降則能助腎陽，使腎水溫而不寒；腎水上濟則能滋心陰，使心火不亢。一旦心腎之間、水火陰陽之間的平衡被打破，則會表現出一系列的病理變化，即“心腎不交”。

張大寧等［8］認為，現代醫學對應的中醫腎實質是包含神經-內分泌-免疫系統、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA 軸）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT 軸）及生殖系統、泌尿系統、部分自主神經系統在內的大范圍系統，這一觀點也被大部分醫家認可。“心主神明”，“神明”即指大腦的意識思維，張大寧等［8］認為中醫心的實質指的不是局限于解剖學層面的心臟，而是指能通過大腦皮層-下丘腦-垂體控制系統對意識進行統攝的系統。心腎相交可定義為中樞神經-內分泌系統之間的相關反饋調節，“心火下降于腎”則為神經中樞系統向下對垂體、腎上腺皮質、性腺等各靶腺進行調控，反之，各靶腺對神經中樞的調控進行相應的反饋，則為“腎水上達于心”，該反饋機制有效應對外界刺激并作出反應，完成機體自穩態的調節。

3 基于“心-腎軸心系統”理論探討心腎綜合征

CRS的病位以心、腎為主，同時涉及肺、脾、肝三臟；病機以心腎不交、水火不濟為根本；病理產物以水飲、血瘀多見。心者，君主之官也，心陽又稱為“君火”，其主溫煦、推動。腎陽為五臟六腑陽氣之本，又稱為“相火”，其功在于推動促進全身水液的氣化和輸布。如《重訂嚴氏濟生方》言：“心火上炎而不息，腎水散漫而無歸，上下不得交養，心腎受病。”心腎之陰陽不相交，腎陰虛，無水上濟心陰，使心陰虛而心火獨亢，出現心慌氣短、燥擾不寧等癥狀；心陽虛則無心火下降以溫腎陽，則會導致腎陽虛衰，氣化蒸騰無力，使寒凝于內，陰水泛濫于全身，病理產物如水飲產生，出現喘憋及顏面、四肢乃至全身水腫等水液代謝異常的癥狀。心腎陽虛無以推動氣血運行，則氣滯血瘀，久之瘀毒內生。若病久失治，則逐漸陰陽兩虛，最終走向CRS終末期，陰竭陽亡，精神離絕。

在神經-內分泌網絡中，HPA 軸是重要的組成部分，由下丘腦室旁核、垂體、腎上腺皮質組成，主要通過下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）刺激垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）的分泌，再由ACTH促進糖皮質激素如皮質醇（COR）等的分泌，這些激素作用于相應靶點，從而完成對人體的復雜調控，COR又能反作用于垂體和下丘腦，形成反饋調節環路［9］。當人體處于正常生理狀態時，HPA 軸保持動態平衡，但當機體處于壓力、應激、炎性反應、免疫應答或器官組織病變等狀態時，短期內HPA 軸節律的改變尚能代償性維持內環境平衡，但長期的HPA 軸紊亂終會導致內環境紊亂和各種疾病的產生［10］。HPA 軸在CRS的研究中很少被提到，但CRS的發生發展過程與神經-內分泌系統的持久激活及功能紊亂密切相關。已有研究表明，慢性應激、慢性炎癥及其他刺激破壞HPA軸反饋調節機制可使CKD患者體內COR水平升高，短期內內源性COR增多，會代償性增加GFR，從而改善腎功能，但長期增多則會加重腎小球硬化，降低GFR，進一步損傷腎功能，腎功能不全則COR排泄減少，又使COR 水平持續升高，而高COR 水平可能增加心血管疾病發病風險［11-13］。心力衰竭患者HPA軸亦處于慢性激活狀態，高COR水平的患者心力衰竭程度更為嚴重，提示COR可能直接參與慢性心力衰竭的病理過程［13］。COR 在血液中的循環濃度是ALD的100～1 000倍，其對鹽皮質激素受體（MR）的結合能力與ALD相當，正常情況下，MR受11βHSD2的保護（該酶將有活性的COR轉換為無活性的氫化可的松，使MR免于被COR激活），但心肌細胞中缺乏11βHSD2，且該酶在炎性反應、氧化應激等情況下的作用會減弱，高水平COR很可能成為MR激動劑，激活腎素-血管緊張素系統，促進心力衰竭病情進展，同時該酶還會協同ALD激活終末期腎臟病患者的MR，增加心血管疾病發生風險［14-15］。此外，過度活躍的HPA 軸可通過ACTH 促進ALD分泌，從而影響水液代謝［16］。如前文所述，ALD參與RAAS、血流動力學、氧化應激等與CRS發病機制有關的各個環節，ALD過量可導致機體出現水鈉潴留、代謝紊亂、血壓升高等病理改變，造成心肌重構及腎纖維化等心腎功能損傷，甚者最終引起心腎衰竭。基于以上研究，筆者推斷HPA 軸可能參與CRS的病理進程，且其節律紊亂能導致CRS病情的惡化。目前，關于CRS中的HPA 軸節律變化及其可能影響的研究較少，還需進行大量深入研究以印證此推斷。此外，本文著重基于“心-腎軸心系統”中HPA軸的變化對CRS進行探討，其他相關靶腺軸及系統變化在CRS發病中的作用也亟待更多的探索。

4 基于“心-腎軸心”學說的心腎綜合征中醫論治

根據CRS以心腎兩虛為本、水飲瘀血為標實的病機，可施以調補心腎、活血利水等治則治法。張大寧教授所創的補腎活血法適用于治療腎虛血瘀證，該療法通過調節機體神經-內分泌系統（尤其是下丘腦-垂體-靶腺軸）、自主神經系統及免疫系統，平衡機體分子生物水平，改善微循環等發揮作用的［17］。該法重用黃芪以補腎強心、益氣利水，配川芎、丹參、赤芍以活血化瘀，大黃、大黃炭蕩穢排毒，白術、葶藶子、補骨脂、桂枝等健脾固澀、溫陽利水。現代藥理研究表明，黃芪能改善HPA軸功能，降低患者ACTH 及COR水平；赤芍能抑制皮質酮水平，抑制RAAS系統；丹參可降低皮質酮水平并抑制炎性反應；白術可減輕水腫、利尿、抗血小板聚集等；桂枝在抗感染、緩解腎小球硬化、穩定血壓等方面也發揮著重要作用［18-21］。補腎中藥治療HPA軸失衡的機制在于調節血漿CRH、COR、ACTH水平，對糾正HPA紊亂是多方面的［22］。綜上，運用中醫藥手段治療CRS或能取得較好治療效果，且可避免西藥治療的毒副作用。

5 小結

CRS病理機制復雜，目前西藥在臨床上的應用及其治療效果也較為局限，而中醫藥能有效改善CRS患者臨床癥狀，延緩疾病進程，具有極大的優勢和潛力，因此可作為該病診療方法之一。現階段對于“心-腎軸心系統”在該病的生理病理機制中的作用尚有極大研究空間，還需在未來的不斷探索中去明晰。