癌癥相關缺血性腦卒中的臨床特征及預后影響因素分析

黃萍 徐玲佳 黃益麒 傅國萍

癌癥及心腦血管疾病是威脅我國居民生命健康的兩大主要疾病。血栓形成是癌癥的常見并發癥，高達15%的癌癥患者有急性缺血性腦卒中病史，而急性缺血性腦卒中是癌癥患者死亡的第二大原因[1]。研究證實，癌癥可直接或間接導致缺血性腦卒中，而卒中會進一步降低癌癥患者的生活質量，兩者密切相關[2-3]。本研究分析癌癥相關缺血性腦卒中的臨床特征及影響其預后的相關因素，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018 年1 月至2022 年6 月紹興第二醫院醫共體總院就診的癌癥合并缺血性腦卒中患者94 例，其中男58 例，女36 例，年齡49～89（64.37±7.82）歲。納入標準：年齡≥18 歲；符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦卒中的診斷[4]；既往存在或本次住院被診斷為癌癥活動期（癌癥未臨床治愈或已知復發或轉移）；具備完整的檢驗及影像學資料。排除標準：顱內原發性或繼發性惡性腫瘤及血液系統腫瘤；腦外傷病史；合并免疫系統疾病或其他嚴重內外科疾患。根據患者頭顱MRI 彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號病變的不同分區征分為3 組：一區征組17 例，二區征組31 例，三區征組46 例[5]。采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評價患者出院90 d 預后，將0～2 分的30 例患者作為預后良好組，＞2 分的64 例患者分為預后不良組。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2022022），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集患者的性別，年齡，BMI，基礎疾病患病情況（高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、既往卒中），吸煙史及飲酒史，使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評價患者入院時神經功能。收集患者相關生化指標，包括TC、TG、LDL-C、FBG、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobinA1C，HbA1C）、肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、WBC、中性粒細胞、RBC、Hb、PLT、PT、APTT、TT、纖維蛋白原、D-二聚體。

1.2.2 影像學檢查及DWI 不同分區征劃分 對患者行MRI 檢查。根據患者頭顱MRI 的DWI 高信號病變分布情況劃分：單側前循環或后循環中的單個或多個DWI 高信號病變為一區征；單側前、后循環或雙側前循環單個或多個DWI 高信號病變為二區征；雙側前循環和后循環單發或多發DWI高信號病變為三區征[5]。

1.2.3 影像學特征比較 比較不同分區征3 組患者的影像學特征，包括：（1）腦小血管病評價[6]：使用改良Fazekas 量表評估室周腦白質高信號（periventricular white matter hyperintensities，PWMHs）評分及深部腦白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMHs）評分，兩部分之和為腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）總分；使用T2WI 評估基底核（basal ganglia，BG）擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）評分和半卵圓中心（centrum semiovale，CSO）EPVS 評分；使用T2WI 或磁敏感加權成像序列評估深部腦微出血病灶個數、腦葉腦微出血病灶個數；使用T2液體衰減反轉恢復序列評估腔隙數；（2）腦小血管病負荷賦分：PWMHs 評分3 分或DWMHs 評分≥2 分記1 分，BGEPVS 評分加CSOEPVS 評分≥10 分記1 分，深部腦微出血病灶個數≥1 個記1 分，腔隙數≥1個記1 分，4 項評分相加為腦小血管病負荷[7]；（3）使用MR 血管成像評估腦動脈狹窄[8]：＜50%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用LSD-t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；組內兩兩比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸模型分析癌癥相關缺血性腦卒中的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分區征3 組患者的一般資料比較 3 組患者肌酐、D-二聚體比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。一區征組患者的肌酐低于二區征組、三區征組，D-二聚體低于三區征組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），一區征組和二區征組患者的D-二聚體比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。二區征組患者的D-二聚體低于三區征組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同分區征3組患者的一般資料比較

2.2 DWI 不同分區征影像 DWI 不同分區征典型病例的影像學表現見圖1。

圖1 DWI 不同分區典型病例的影像學表現[A：左側丘腦急性腦梗死，累及左側后循環；B：右側側腦室旁，累及右側前循環；C、D：二區征（同一患者），右側額顳葉及右側枕葉多發小點狀腦梗死，累及右側前后循環；E、F：三區征（同一患者），左側基底節及腦室旁、左側額顳葉、右側顳葉、右側枕葉病灶，累及雙側前循環及右側后循環]

2.3 不同分區征3組患者的影像學特征比較 3 組患者的PWMHs 評分、BGEPVS 評分、CSOEPVS 評分、深部腦微出血病灶個數、腦葉腦微出血病灶個數、腦小血管病負荷比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。一區征組患者的上述指標均低于三區征組，差異有統計學意義（均P＜0.05），二區征組患者的深部腦微出血病灶個數、腦小血管病負荷低于三區征組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同分區征3組患者的影像學特征比較

2.4 不同分區征與腦小血管病關系分析 PWMHs 評分、DWMHs 評分、WMHs 總分、BGEPVS 評分、CSOEPVS 評分、深部腦微出血病灶個數、腦小血管病負荷均是癌癥相關缺血性腦卒中不同分區征的影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 不同分區征與腦小血管病關系的logistic 回歸分析

2.5 不同預后組患者的一般資料比較 預后良好組的肌酐、D-二聚體均低于預后不良組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 不同預后兩組患者的一般資料比較

2.6 不同預后組患者的影像學特征比較 預后良好組的腦小血管病負荷低于預后不良組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的其他影像學特征比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。

表5 不同預后兩組患者的影像學特征比較

2.7 癌癥相關缺血性腦卒中影響預后的危險因素分析 將肌酐、D-二聚體、腦小血管病負荷納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示D-二聚體、腦小血管病負荷是癌癥相關缺血性腦卒中影響預后的獨立危險因素（均P＜0.05），見表6。

表6 癌癥相關缺血性腦卒中預后相關因素的logistic 回歸分析

3 討論

癌癥和缺血性腦卒中密切相關。已有研究發現，腫瘤細胞對血管可進行直接侵犯，產生的腫瘤壞死因子、炎癥相關細胞因子可通過破壞患者凝血功能而促進凝血，形成微血栓[9]，因此，血栓栓塞事件在癌癥患者中尤為常見，如腦梗死、下肢深靜脈血栓、肺栓塞等[10]，急性缺血性腦卒中可先于癌癥被發現，卒中能是癌癥本身帶來的凝血功能異常所致，也可能由癌癥的相關治療所誘發，甚至有不少隱源性卒中患者，在進一步的檢查中發現癌癥[11]。癌癥相關的缺血性腦卒中復發率高，更易出現并發癥及早期神經功能惡化，預后較差[12]，因此，進一步研究癌癥相關缺血性腦卒中的臨床特點及影響其預后的相關因素，顯得尤為重要。

本研究結果顯示，癌癥相關缺血性腦卒中不同DWI 病灶分區征的3 組患者一般資料和影像學特征的比較中，一區征組患者的肌酐低于二區征組、三區征組，一區征組患者的D-二聚體、PWMHs 評分、BGEPVS評分、CSOEPVS 評分、深部腦微出血病灶個數、腦葉腦微出血病灶個數、腦小血管病負荷低于三區征組，二區征組患者的D-二聚體、深部腦微出血數、腦小血管病負荷低于三區征組，差異均有統計學意義，而在高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病等常見血管危險因素及腦動脈狹窄方面，3 組患者的比較差異無統計學意義，提示癌癥相關缺血性腦卒中與常見的動脈粥樣硬化性梗死的機制可能不同，腦小血管病負荷是癌癥相關缺血性腦卒中不同分區征的影響因素。預后良好組患者的肌酐、D-二聚體、腦小血管病負荷均低于預后不良組，差異有統計學意義，logistic 回歸分析顯示D-二聚體、腦小血管病負荷是癌癥相關缺血性腦卒中預后的影響因素，提示了腎功能、凝血功能及腦小血管病變與癌癥相關缺血性腦卒中有關。在臨床工作中，對具有多發腦梗死的患者，除考慮顱內外大動脈粥樣硬化性病變、主動脈弓斑塊及心源性栓塞等卒中的病因外，癌癥的相關篩查存在一定的必要性，這與之前的研究結果具有一致性[13]。另外，Liu 等[14]發現胃腸道癌癥相關的急性缺血性腦卒中患者影像學特征為三區征，凝血酶抗凝血酶復合物和D-二聚體水平升高是預后不良的獨立危險因素，且在預測預后方面凝血酶抗凝血酶復合物比D-二聚體更敏感，而本研究也進一步證實了D-二聚體及腦小血管病負荷與此類患者的預后相關。

癌癥相關缺血性腦卒中的發病機制尚不明確，但癌癥介導的凝血功能異常是癌癥患者發生缺血性腦卒中的主要原因[15]。腫瘤的發生和進展通常伴有高凝狀態，導致腦動脈或靜脈血栓形成。腫瘤細胞可直接產生各種凝血因子，其表面的組織因子還可黏附并介導多種凝血因子活化，導致血管內皮細胞損害而促進血栓形成[16]。更有研究表明，處于高凝狀態的癌癥患者，可能產生心源性無菌性血栓而導致多發腦梗死[17]。癌細胞尤其是腺癌細胞，所分泌的黏蛋白可直接誘導血栓形成，導致血液高凝狀態[18]。癌癥本身的浸潤壓迫也可造成血管痙攣或血管壁損害而導致腦卒中，這些均提示癌癥與凝血、血栓形成有關。癌癥相關的治療也可能導致患者的凝血功能異常及血栓形成。一些化療藥物，尤其是鉑類，與較高的缺血性腦卒中風險具有相關性，其機制可能與藥物的血管毒性相關，而放療則可引起患者顱內外大血管的放射性損傷從而引起腦梗死[19]。

本研究的結果還提示了腎功能、腦小血管病與癌癥相關缺血性腦卒中有關。已有研究表明腎臟血管與腦血管的血流動力學具有一致性，腎功能異常可能與腦血管病相關[20]，但腎功能與癌癥合并缺血性腦卒中的相關性尚需進一步研究。腦小血管病變與腦慢性缺氧、血管內皮功能障礙和大腦淋巴通路受損有關，從而引發大腦內環境紊亂，導致腦血管堵塞及缺血[21]，因此，無既往卒中病史的腦小血管病患者是發生卒中的高危人群。另一方面，腦小血管病負荷增加會破壞大腦神經元的神經連接并導致神經元延遲死亡，抑制神經功能恢復，進而導致患者的不良臨床結局，影響各種類型的缺血性腦卒中患者的預后[22-23]。已有研究證實，腔隙性腦梗死與癌癥相關缺血性腦卒中的早期神經功能惡化相關[24]。因此，腦小血管病也參與到了癌癥相關缺血性腦卒中的發病機制中且可能與其預后不良相關。既往研究發現，發生多區域腦梗的患者，是識別癌癥相關缺血性腦卒中的重要影像學特征[25]，在本研究中，近一半的患者在DWI 上出現三個區域的梗死，提示三區征可能是癌癥相關缺血性腦卒中的獨特影像學征象，但癌癥相關缺血性腦卒中的機制及預后相關因素還需更進一步的研究。

本研究也存在一些局限性，首先，納入病例數量有限，且未對腫瘤的分型及分期進行分組分析，這可能會限制結果的統計學意義。另外，未對納入分析的預后相關因素指標進行診斷性評價。合并癌癥的缺血性腦卒中患者死亡率更高、預后更差，未來需要組織多中心研究，納入更大的樣本進行分析，以更好地總結癌癥相關缺血性腦卒中患者的臨床特征，為早期診斷及治療提供指導。