重癥急性腎損傷患者連續性腎臟替代治療啟動時機的研究進展

瞿雁 唐思宇 楊向紅

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是ICU 常見并發癥，主要表現為腎小球濾過率急劇下降，病因包括腎前性、腎性以及腎后性。2004 年危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病（risk，injury，failure，loss，end stage renal disease，RIFLE）標準、2007 年急性腎損傷網絡（acute kidney injury network，AKIN）標準以及2012 年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）標準的出現使AKI診斷進一步統一規范化。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是救治重癥AKI 的手段之一。目前，當患者出現危及生命的緊急適應證如嚴重代謝性酸中毒（pH＜7.1），藥物難治性高鉀血癥（血鉀≥6.5 mmoL/L）以及難以糾正的急性肺水腫時，應立即啟動CRRT 已達成共識[1-3]，但對于未伴隨緊急適應證的重癥AKI 患者何時啟動CRRT尚未形成統一意見，對于某些特定類型的重癥AKI 患者來說，CRRT 的啟動時間也存在差異。本文對重癥AKI 患者CRRT 啟動時機的研究進展作一綜述。

1 重癥AKI 患者的CRRT

AKI 是危重癥患者死亡的獨立危險因素，給社會帶來了極大的疾病負擔[4-5]。重癥患者的AKI 發生率高，其中約10%～20%的患者需要CRRT，而行CRRT的AKI 患者病死率超過50%，如此高的病死率歸因于AKI 對心、肺、腦和胃腸道等的全身性影響。CRRT 是一種連續而緩慢的體外血液凈化技術，其在清除炎癥介質、清除毒素和代謝廢物、精確控制容量、糾正電解質和酸堿平衡紊亂、實現血流動力學穩定以及提供充分營養支持等方面存在巨大優勢。目前，CRRT 已經從單純作為腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）向成為危重病救治中器官功能支持的手段進行轉換，適應證包括腎性指征和非腎性指征。雖然CRRT 的技術逐漸規范以及安全性顯著提高，但這種治療手段還會面臨相關治療并發癥，例如導管相關血流感染、出凝血功能障礙、肝素誘導的血小板減少、藥物和微量元素的丟失、血流動力學不穩定以及長期腎功能惡化的潛在風險等，因此臨床仍需嚴格把握CRRT 的治療指征[6]。

2 重癥AKI 患者CRRT 的啟動

2.1 關于CRRT 啟動的臨床指南 2012 年KDIGO 指南以及2019 年英國國家衛生與臨床優化研究所均建議不能僅憑尿素氮和血肌酐閾值來決定CRRT 的啟動，而應根據患者疾病嚴重程度以及相關指標的變化趨勢來綜合評估[2-3]。此外，2016 年急性疾病質量倡議工作組（acute disease quality initiative workgroup，ADQI）指出，當患者腎臟需求-能力不匹配時，應考慮RRT。其中對腎功能的需求取決于非腎臟共病、疾病嚴重程度以及溶質、體液負荷等[7]。疾病嚴重程度可通過急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）和序貫器官衰竭評分來判斷。最近，我國發布的《血液凈化標準操作規程》推薦除了出現危及生命的并發癥時應立即啟動CRRT之外，當AKI 患者達到KDIGO 2 期或者治療所需要的代謝及容量需求超過腎臟能力時應考慮啟動CRRT。《血液凈化標準操作規程》還特別強調了對于心臟術后存在容量負荷的AKI 患者，可考慮早期啟動CRRT[1]。但以上指南均未能作出用客觀指標或可以量化的方法來明確CRRT 啟動時機的答復。

2.2 關于CRRT 啟動的大型隨機對照試驗 目前，國內外研究聚焦于CRRT 的不同啟動策略對患者生存預后的影響。既往的觀察性研究表明早期啟動CRRT 策略具有優勢，但這些研究通常將接受CRRT 前死亡的患者排除在外，僅納入行CRRT 的AKI 患者，從而存在不可避免的選擇偏倚[8]。主要針對術后AKI 患者的ELAIN 研究同樣發現早期啟動策略組（診斷為KDIGO 2 期后8 h 內啟動RRT）比晚期啟動策略組（診斷為KDIGO 3 期后12 h 內或出現緊急適應證時啟動RRT）的90 d 病死率低（39%比55%，P=0.030），并且在90 d時腎功能恢復的可能性更大（54%比39%，P=0.020）[9]。但AKIKI、IDEAL-ICU 和STARRT-AKI 研究沒有重復這些發現。AKIKI 研究中80%是膿毒癥患者，早期啟動策略組于診斷為KDIGO 3 期后6 h 內啟動RRT，而晚期啟動策略組直到出現緊急適應證、尿素≥40 mmol/L 或少尿、無尿超過72 h 時才啟動RRT。研究結果顯示，早期和晚期啟動策略組在60 d 時病死率比較差異無統計學意義（49%比50%，P=0.790）。值得注意的是，該試驗的晚期啟動策略組中有49%的患者最終未接受RRT，該組中沒有RRT 的總天數也更多，且導管相關血流感染的發生率更低[10]。IDEAL-ICU 研究納入了488 例膿毒性休克合并AKI 并且未伴隨緊急適應證的患者，該試驗的早期啟動策略組于達到RIFLE 標準中的failure 期12 h 內啟動RRT，而晚期啟動策略組于診斷AKI 后觀察48 h 腎功能仍未自主恢復且未出現緊急適應證時啟動RRT。研究結果顯示，兩組的90 d 病死率比較差異無統計學意義（58%比54%，P=0.380）。同樣，晚期啟動策略組中也有38%的患者最終未接受RRT，但有41 例因為出現緊急適應證而開始RRT[11]。STARRT-AKI 研究將臨床醫生的判斷作為納排標準的補充，該研究同樣發現早期啟動策略組（達到標準后12 h 內盡早啟動RRT）與晚期啟動策略組（直到AKI 持續72 h 以上、出現緊急適應證或臨床醫生認為推遲啟動對患者不利時啟動RRT）比較，在90 d 全因死亡率方面沒有優勢（43.9%比43.7%），且發生不良事件以及90 d 存活患者中出現RRT 依賴的可能性更高[12]。AKIKI 研究結果表明晚期啟動策略組于尿素≥40 mmoL/L 時啟動RRT 安全。AKIKI-2 研究在AKIKI 研究基礎上進行，為了驗證更延遲啟動RRT 策略能帶來更多的無RRT 天數，將更延遲組在達到AKIKI 研究的晚期啟動策略標準后進一步延遲啟動RRT，直到尿素≥50 mmoL/L，結果卻發現延遲組和更延遲組隨機化后第28 天的無RRT 治療天數比較，差異無統計學意義（12 d比10 d，P=0.930）。在多因素分析中，與60 d病死率相關的危險因素包括更延遲組、APACHE Ⅱ評分和機械通氣。

以上研究說明對于未伴隨嚴重并發癥的重癥AKI患者來說，延遲一段時間啟動CRRT 不僅安全，還能優化醫療資源的使用以及減少CRRT 相關并發癥，但可以安全地延遲多久仍不確定，而AKIKI-2 研究為CRRT 的啟動提供了不應超過的尿素氮限度[13]。

2.3 關于CRRT 啟動的其他研究 現有研究的研究人群不一、對早期和晚期的界定不一、結論不一，大多數研究根據尿量、生化指標、容量負荷、AKI 分期、AKI 相關并發癥以及入住ICU 或診斷AKI 后到啟動CRRT 的間隔時間來定義早期和晚期。早期啟動CRRT 可盡快恢復和維持內環境穩定、減輕容量過負荷以及清除代謝廢物，但又會面臨相關治療并發癥以及使部分無需CRRT 的患者進行CRRT，導致住院費用增加、醫療資源浪費甚至面臨患者CRRT 依賴的風險。而延遲啟動的CRRT 雖可減少或避免這些風險，但也有研究發現AKI 的持續時間與不良預后息息相關[14]。2020 年一項Meta 分析顯示，在沒有緊急啟動適應證的情況下，CRRT 的啟動時機不影響重癥AKI 患者的生存率[15]。在沒有CRRT 緊急啟動指征時，可采取觀察等待法，當需求不斷增加而能力逐漸下降時，不應延遲RRT。臨床醫生不應單純地關注CRRT 啟動的早晚，而要向精準CRRT 轉換。何時啟動CRRT 的決定應基于患者本身的臨床特征（如患者合并癥、疾病嚴重程度、相關腎功能指標的變化趨勢以及對容量管理和溶質去除的要求等），還應充分考慮其他非臨床因素（如醫療資源儲備、患者和家屬的意愿等）[16]。除此之外，有研究發現呋塞米應激試驗（furosemide stress test，FST）后2 h 尿量＜200 mL 可有效預測CRRT 啟動，從而進一步量化AKI 啟動CRRT 的臨床決策[17]。

近年來，人工智能技術在醫療領域中發揮著舉足輕重的作用，機器學習是其重要組成部分，但現有的關于重癥AKI 患者CRRT 啟動的預測模型很少，且缺乏外部驗證。有研究基于人口統計學、生命體征、實驗室檢查以及病程記錄4 大類數據構建了6 種CRRT干預預測模型，結果發現梯度提升樹模型最優[18]。最近，筆者團隊篩選了少尿、血肌酐、乳酸、總膽紅素、輸注白蛋白、造影劑暴露、應用血管活性藥物或質子泵抑制劑這8 個特征建立了6 種預測模型，經過反復訓練和驗證，最終確認logistic 回歸模型為風險預測模型，基于該模型構建的列線圖在預測重癥AKI 患者啟動CRRT 方面具有重要價值。在大數據時代，利用人工智能構建的CRRT 啟動預測模型能為臨床提供更多事實依據并起到一定的預警作用，從而輔助臨床醫生作出更加精準的醫療決策。

3 特殊類型AKI 患者的CRRT 啟動

由于ICU 患者的異質性、復雜性和動態性，不同原因導致的AKI 接受CRRT 的預后可能存在差異，CRRT的臨床實踐多種多樣，上述研究和指南并未建議出能夠適應個體患者需求的最佳CRRT 時機。

3.1 膿毒癥相關AKI（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI） SA-AKI 是指在膿毒癥診斷后7 d 內發生的AKI，約45%～70%的膿毒癥患者會發生SAAKI。2023 年ADQI 共識報道SA-AKI 和其他類型的AKI 在CRRT 的緊急啟動時機上沒有不同，但不同的是，共識指出膿毒癥患者中可能存在較高的損傷和病原體相關分子模式而需要啟動CRRT[19]。既往多項研究發現早期啟動CRRT 可改善SA-AKI 患者預后，但各項研究對于早期的定義各不相同，這些定義包括給予血管活性藥物到啟動CRRT 的時間≤2 d、診斷膿毒癥到啟動CRRT 的時間間隔≤24 h 以及啟動CRRT 前6 h尿量≥0.24 mL·kg-1·h-1等[20-23]。Fan 等[24]也發現了早期CRRT 有利于改善SA-AKI 患者的全身器官功能恢復。另外，2019 年一項針對膿毒性休克合并AKI 患者的研究顯示，啟動CRRT 的最佳時間是AKI 發生后16.5 h 以內[25]。然而，AKIKI、IDEAL-ICU 研究卻未能發現CRRT 干預時機對預后的影響[10-11]。

3.2 新型冠狀病毒感染相關AKI（corona virus disease 2019-associated acute kidney injury，COVID-19 AKI）COVID-19 AKI 在住院患者中的發病率超過20%，其病死率在35%～80%，在行RRT 的患者中甚至高達75%～90%。既往已有研究證明CRRT 對急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的氧合和生存有益，早期啟動CRRT 與良好預后相關[21]。2020 年ADQI 共識推薦當COVID-19 AKI 患者代謝及容量需求超過腎臟能力時，應考慮RRT。但在COVID-19 大流行期間，CRRT 需求大，CRRT 設備供應出現了危機，在未出現緊急適應證時，可使用積極醫療管理的警惕性監測策略來減少對CRRT 的需求，一旦保守治療失敗或臨床惡化，應立即啟動RRT[26]。有專家建議對于重型及危重型患者，IL-6 等炎癥介質超過正常值5 倍或每日增加1 倍以上應啟動CRRT[27]。也有學者把患者出現細胞因子水平急劇升高、器官損傷增加或病情極度惡化時啟動RRT 定義為早期RRT 組，而把患者達到AKI 3 期時啟動RRT 定義為對照組。研究結果顯示，對于重癥及危重癥COVID-19 患者，早期RRT組的全因死亡率比對照組低（50%比64.2%，P=0.330），且發生意外猝死的概率也顯著低于對照組（P=0.020）[28]。因此，對于重癥及危重癥COVID-19 AKI 患者，早期啟動CRRT 可能存在優勢，需結合炎癥介質水平綜合判斷。

3.3 術后AKI 術后AKI 是指手術后7d 內發生的AKI。2021 年發布的《成人非心臟手術術后急性腎損傷：急性疾病質量倡議和圍手術期質量倡議的聯合共識報告》建議，在非心臟術后AKI 患者中，啟動CRRT的時機應根據已觀察到或預期出現的危及生命的AKI相關并發癥的發生情況來判斷[29]。中國心臟重癥CRRT 專家共識工作組推薦當心臟手術相關AKI 的患者出現以下情況之一：（1）嚴重代酸（pH＜7.2、堿剩余＜-8 mmoL/L）；（2）液體過負荷，尿量＜0.5 mL·h-1·kg-1持續6 h 以上；（3）尿素氮在15～60 mmoL/L、血肌酐在318～380 mmoL/L 或較基線增加2 倍時；（4）血鉀＞6.0 mmoL/L 且藥物治療無效；（5）橫紋肌溶解合并筋膜間隙綜合征；（6）低心排綜合征引起腎功能不全時考慮CRRT[30]。對于接受心臟手術的患者來說，圍手術期液體過負荷與不良結局相關，是多器官衰竭的主要風險因素。即使在非少尿患者中，也應考慮使用CRRT來糾正液體正平衡[31]。

3.4 心血管危重癥合并AKI 急性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克以及經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）等多種心血管危重癥都會引起AKI 或慢性腎臟病急性加重[32]。2022 年《急性心力衰竭中國急診管理指南》建議對于合并AKI、血鉀≥6.5 mmoL/L、嚴重酸中毒（pH≤7.1）、液體復蘇后少尿等情況可考慮RRT[33]。高涵翔等[34]研究發現對于重癥急性心肌梗死患者在PCI 圍術期實施CRRT 與非CRRT 患者相比，其心功能及肝腎功能較治療前有所改善。有研究發現對于急性非ST 段抬高型心肌梗死并發心腎功能不全的患者，在PCI 術前啟動CRRT 與PCI 術后啟動CRRT 相比，術后左心射血分數高，血肌酐、血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平及心血管不良事件發生率低[35]。對于急性心肌梗死合并心源性休克患者，在KDIGO 2 期、嚴重水電解質和酸堿平衡紊亂時應盡快啟動CRRT[2]。一項回顧性研究納入了150 例重癥AKI 合并容量超負荷的患者，根據入ICU 至CRRT 啟動的時間間隔＜15 h 或＞15 h 分為早期和晚期，研究發現盡早啟動CRRT 有益[36]。因此，對于心血管危重癥合并AKI 患者，尤其是存在容量過負荷時應考慮早期啟動CRRT。

3.5 急性顱腦損傷（acute brain injury，ABI）合并AKI最近一項針對神經內科和神經外科ICU 患者的研究報道，AKI 的發生率為23.5%[37]。ABI 患者在電解質和酸堿失衡、容量過負荷時需要RRT。CRRT 由于對腦血流量、腦灌注壓、顱內壓和腦氧合的影響較小，是ABI患者的首選。雖然目前沒有證據表明ABI 患者啟動RRT 的最佳時機，但臨床實踐表明尿素氮維持在12.5 mmoL/L 以下可降低顱內壓升高的風險，當滲透壓快速變化時，不應延遲CRRT[5]。

3.6 重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）相關性AKI SAP 常常并發多個器官功能障礙，SAP 相關性AKI 在SAP 患者中發生率高達50%，其病死率高，預后不佳。RRT 常被用于SAP 患者的器官支持治療，在SAP 患者中也存在RRT 最佳啟動時機的爭議。2017年我國《血液凈化急診臨床應用專家共識》推薦SAP患者應在診斷后48～72 h 內進行CRRT，伴有以下情況之一：（1）AKI 或尿量≤0.5 mL·h-1·kg-1；（2）2 個及以上器官功能障礙；（3）體溫＞39 ℃伴心率、呼吸頻率增加；（4）嚴重水電解質紊亂；（5）胰性腦病或毒性癥狀明顯；（6）急性肺損傷或ARDS 時可立即開始CRRT[38]。此外，專家建議對于入院24～48 h 后經過內科治療血清TG 仍＞11.3 mmoL/L 或下降＜50%的高TG 血癥性急性胰腺炎患者開始RRT[39]。

3.7 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）相關性AKI 在接受ECMO 的患者中，AKI 發生率高達80%，特別是接受靜脈-動脈模式的患者[40]。ECMO 聯合CRRT 的主要指征是液體超負荷、AKI 以及水電解質平衡紊亂?，F有研究發現ECMO 患者早期啟動CRRT 可以促進腎功能恢復、縮短ECMO輔助時間、減少死亡風險，進而改善患者預后。目前針對ECMO 相關性AKI 患者CRRT 啟動時機的試驗寥寥無幾，仍需大量研究和臨床試驗加以驗證[41]。

3.8 碘對比劑誘導的AKI（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI） CI-AKI 定義為血管內注射碘對比劑后72h 內出現的AKI。碘對比劑主要通過腎小球濾過，對于腎功能不全的患者，碘對比劑會延遲排泄，而透析可有效清除碘對比劑?，F有研究關于RRT 能否改善CI-AKI 患者預后的結論并不一致，開始RRT的時機也不確定。2022 年CI-AKI 防治專家共識不推薦常規采用透析治療CI-AKI，只有當患者出現尿量減少或頻次減少等癥狀而危及生命時可考慮啟動RRT[42]。

4 小結

在臨床實踐中，CRRT 的醫療決策通?；谂R床醫生的經驗判斷和某些臨床指標的循證醫學證據，精準CRRT 迫在眉睫。臨床醫生需權衡利弊，動態評估，結合FST 后2 h 尿量和CRRT 啟動預測模型綜合判斷，更好地把握重癥AKI 患者CRRT 的啟動時機，從而優化醫療資源配置和重癥患者的個體化管理。