抗心臟纖維化藥物治療的臨床進展

胡佳楠 王婳

心臟纖維化是心臟疾病發生、發展的重要環節，也是導致心臟結構重塑從而進展為心力衰竭的重要原因之一。心臟纖維化病理表現為心肌組織間質膠原沉積增多、密度增大，且Ⅰ型/Ⅲ型膠原比例失調嚴重，膠原排列紊亂，導致心肌僵硬度升高、順應性降低和收縮力下降，最終發展為心力衰竭[1]。心臟纖維化在心力衰竭進程中影響重大，通過抗心臟纖維化治療以減緩其進展或促進其逆轉是心力衰竭治療中亟待解決的難題[2]。本文現就近年來抗心臟纖維化藥物治療的臨床進展作一綜述。

1 已批準臨床使用具有抗心臟纖維化作用的藥物

盡管存在大量證據顯示某些心血管藥物具有抑制心臟纖維化作用的潛能，但目前仍缺乏針對抗心臟纖維化藥物治療的臨床常規指南，特別是在處理伴隨心力衰竭或相關風險的心臟疾病患者時。多項臨床試驗驗證了一些藥物所取得的顯著成果，包括用于治療心力衰竭的藥物和非抗/治療心力衰竭類藥物的再利用。

1.1 治療心力衰竭的藥物

1.1.1 血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）抑制劑研究證實，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活促進了心臟纖維化的發展[3]。臨床研究結果顯示，基于RAAS 信號通路抑制劑的治療能夠有效減少心肌膠原沉積，而不論其對血壓的影響。組織學證據表明，AngⅡ抑制劑，例如血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）賴諾普利以及AngⅡ受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）氯沙坦均具有改善左心室功能和抗心臟纖維化作用[4-5]。此外，ACEI 或ARB 治療可減少經心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）評估的心臟纖維化程度，在糖尿病患者和非阻塞性肥厚型心肌病患者中均已得到證實[6-7]。在研究外周血液心臟纖維化生物標志物水平的臨床研究中，針對患有糖尿病和高血壓患者，這類藥物同樣發揮著重要的抗心臟纖維化作用[8-9]。以上發現進一步加強了AngⅡ抑制劑在控制和減輕心臟纖維化方面作用的臨床證據。

1.1.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI） 臨床研究結果顯示，短期服用沙庫巴曲/纈沙坦可降低射血分數下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心臟纖維化生物標志物Ⅰ型前膠原羧基肽（procollagen type-ⅠC-terminal propeptide，PICP）和可溶性生長刺激表達基因2（soluble growth stimulating factor2，sST2）水平，并改善心臟功能及預后[10]。此外，與接受ACEI 治療的患者相比，HFrEF 患者長期接受沙庫巴曲/纈沙坦治療可減少PICP 和Ⅲ型前膠原型氨基肽（procollagen Ⅲamino N-terminal peptide，PⅢNP）的產生[11]。目前，有多項臨床試驗研究正在積極探討沙庫巴曲/纈沙坦對心臟纖維化的影響（NCT05348226、NCT03553810、NCT05164653）。

1.1.3 鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralcorticoid recept antagonist，MRA） 已有多項臨床研究探討MRA 在抗心臟纖維化方面的作用。早期臨床研究顯示螺內酯能夠減少心肌膠原沉積，從而降低特發性擴張型心肌病（idiopathic dilated cardiomyopathy，IDCM）患者的左心室僵硬度，并顯著改善左心室功能[12]。另外，一項研究證實了螺內酯治療在射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中降低細胞外體積分數（extracellular volume fraction，ECV）有效[13]。同樣，血液循環中纖維化生物標志物的變化情況也證實了醛固酮拮抗劑對心臟纖維化有抑制作用。大型臨床試驗子研究的分析結果顯示，醛固酮能夠降低HFrEF、HFpEF 患者的膠原代謝生物標志物水平，從而發揮抗纖維化作用[14]。HOMAGE 研究顯示，在心力衰竭風險患者中，采用螺內酯治療可顯著降低PICP 水平，并改善了左心房重構[15]。此外，有研究指出螺內酯對肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者CMR 的延遲增強（late gadolinium enhanced，LGE）無改善作用[16]。目前正在進行多項隨機對照臨床試驗，旨在評估螺內酯對心臟纖維化的影響（NCT01069510、NCT05230901、NCT02764619）。同時，依普利酮和螺內酯對肥胖和HCM 患者的心臟纖維化影響的臨床試驗正在進行中（NCT04519164、NCT02948998）。在糖尿病患者中，高選擇性非甾體MRA 非奈利酮具有顯著抗腎臟和心臟纖維化作用[17]。在異丙腎上腺素誘導的心臟損傷模型中，非奈利酮能夠減輕心臟纖維化程度，而依普利酮在該模型中無抗心臟纖維化作用[18]。考慮到非奈利酮具備心腎保護作用[19]，其在抗纖維化方面可能比甾體MRA 表現出更強效的作用。

1.1.4 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 抑制劑（sodium glucose co transporter-2 inhibitor，SGLT2i） SGLT2i 不僅具有降糖作用，還具有心臟保護作用，目前已被建議納入臨床治療用藥，以減少心臟纖維化[20]，并減弱HFpEF 的心臟重構進程[21]。然而，SGLT2i 對于心臟纖維化影響的臨床研究出現了互相矛盾的結果。根據Hsu等[22]的研究結果，治療2 型糖尿病患者使用恩格列凈未能改善ECV 和左心室射血分數。然而，Mason 等[23]研究結果顯示，在合并冠心病的2 型糖尿病患者中，恩格列凈能夠顯著降低ECV。據報道，SGLT2i 在非糖尿病HFrEF 患者中也顯示出抗心臟纖維化作用，其中恩格列凈具有降低ECV 的作用[24]。目前，正在進行針對具有心力衰竭風險患者、HFrEF 患者以及有糖尿病和無糖尿病HFpEF 患者的臨床試驗，用以評估SGLT2i 在抗心臟纖維化方面的作用（NCT05084235、NCT04490681、NCT05420285、NCT04739215、NCT05562063）。在該領域中，探索SGLT2i 對膠原代謝標志物產生的影響的臨床研究也在進行中（NCT05676684、NCT04739215）。

1.1.5 其他治療心力衰竭的藥物 雖然臨床證據有限，其他用于心力衰竭治療的藥物可能具備一定的抗心臟抗纖維化作用。動物實驗結果表明β 受體阻滯劑可以預防心臟纖維化[25]，但其在心力衰竭患者中減輕心臟纖維化的有效性仍然未知。此外，有實驗證據表明硝酸異山梨酯具有抗纖維化潛能，但單獨或聯合使用肼苯噠嗪均不能減輕HFpEF 患者經CMR 評估的心臟纖維化程度[26]。可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和激活劑在實驗模型中顯示心臟抗纖維化作用[27]，提示臨床用藥中的可溶性鳥苷酸環化酶激動劑維利西呱及類似化合物具有潛在的抗纖維化作用。目前，HFrEF患者中正在進行評估維利西呱對ECV 的影響的臨床試驗（NCT05799638）。此外，伊伐布雷定能夠降低靜息心率加快，并減輕心臟重構，特別是對于心臟纖維化方面有顯著作用[28]。

1.2 非抗/治療心力衰竭類的藥物 非抗/治療心力衰竭類的藥物系指藥物再利用，因其從使用無風險化合物中獲得，并且具備較低的研發成本和時間，是一種具有吸引力的方法。

1.2.1 降糖藥物 傳統降糖療法對糖尿病和非糖尿病心臟的抗纖維化作用已有報道[20，29]。具體而言，實驗研究表明基于腸降血糖素的藥物可能具有抗心臟纖維化作用[29]。新公布的一項臨床試驗發現，在接受胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽治療的肥胖合并前期或早期糖尿病患者中，sST2 水平顯著下降[30]。

1.2.2 吡非尼酮 吡非尼酮是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能夠防止和逆轉纖維化和瘢痕形成，已被批準用于治療特發性肺纖維化[31]。由于特發性肺纖維化與心臟纖維化存在相關的共同病理機制驅動，因此該藥物用于心血管治療及抗心臟纖維化作用正日益受到關注[32]。動物實驗模型中證實吡非尼酮可減輕心臟纖維化[33]。在對抗纖維化作用的機制中，吡非尼酮通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）介導的信號通路發揮著重要的調控作用。研究觀察發現，在壓力負荷誘導的心力衰竭動物模型中，吡非尼酮能夠有效地抑制TGF-β1/Smad3 信號通路[34]。PIROUETTE 2 期研究顯示，HFpEF合并心肌纖維化的患者中，吡非尼酮治療52 周可降低心肌細胞外容積，并可抑制心肌纖維化[35]。此外，正在進行一項臨床對照試驗，旨在探究吡非尼酮對心肌梗死患者ECV 的影響（NCT05531955）。

1.2.3 抗炎類藥物 他汀類藥物除了具有降膽固醇的特性外，還可通過抑制炎癥反應、纖維化、凋亡和血管生成相關機制發揮心臟保護作用[36]。研究證實，對于高血壓合并動脈粥樣硬化以及膽固醇水平正常的心力衰竭患者，在阿托伐他汀治療后，PⅢNP水平有所降低[37-38]。然而，在瑞舒伐他汀臨床試驗中觀察到相反的結果，即慢性心力衰竭患者經治療后PⅢNP 和Ⅰ型前膠原型氨基肽（procollagen I amino N-terminal peptide，PINP）水平升高，與此前的研究結果相矛盾[39]。此外，對于慢性心力衰竭患者而言，使用瑞舒伐他汀并未觀察到明顯改善心血管疾病預后的效果[40]。因此，有必要進一步探究他汀類藥物在心血管疾病中的抗纖維化作用。靶向抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性小體信號已成為一種具有較好應用前景的抗心臟纖維化治療方法[41]。秋水仙堿是一種廣譜抗炎藥，在高血壓性HFpEF 大鼠模型中顯示出減輕心臟纖維化和舒張功能障礙、降低NLRP3 通路表達的作用[42]。目前正在進行隨機對照臨床試驗，探討利用心臟MRI 評估秋水仙堿對高血壓患者心臟纖維化的影響（NCT04916522）。此外，研究人員還在檢測接受秋水仙堿治療的患者血液中促纖維化因子水平的變化情況（NCT05709509）。然而，考慮到該藥物存在與劑量相關的嚴重不良反應風險，秋水仙堿治療需要謹慎權衡適用性。NLRP3 炎性小體通路抑制劑被認為是治療心力衰竭的潛在治療[43]。特異性NLRP3 抑制劑MCC950 通過阻斷TGF-β/Smad4 通路，可減輕小鼠心臟炎癥和纖維化，并改善心功能[44]。然而，盡管已有臨床試驗探究了NLRP3 抑制劑對于心力衰竭患者心臟重塑和預后的影響[43]，目前仍缺乏直接針對該通路抗心臟纖維化作用的臨床證據。

2 正在探索中的抗心臟纖維化作用的治療方案

針對抗心臟纖維化的多種方法，科研人員已開展多項動物基礎實驗進行探索。一些頗具前景的治療方案介紹如下：（1）腸道微生物群與心血管疾病之間的關聯。該領域是一個新興的研究領域。一些研究發現，腸道微生物群的失調與心臟纖維化有關。飲食調整和特定藥物的應用可以改善腸道生態失調，并減輕心臟纖維化[45]。（2）抗心臟成纖維細胞的免疫療法。利用嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）定向產生心臟纖維化相關抗原，達到抑制心臟纖維化作用[46]。（3）TGF-β 抑制劑。動物實驗TGF-β 抑制劑顯示出一定抗心臟纖維化的治療效果。TGF-β 進行干預雖可改善心臟功能，但需謹慎考慮直接抑制TGF-β 可能引起的不良反應[47]。（4）免疫調節。免疫細胞釋放的促炎及促纖維化細胞因子對心臟損傷和纖維化發揮著重要作用。調節性T 細胞是一種具有心臟保護特性的淋巴細胞亞群，已有研究其在炎癥性非心血管疾病中的應用前景[48]。（5）其他治療方法。靶向編輯表觀遺傳調節因子、非編碼RNA、調節線粒體和細胞代謝藥物等也顯示出抗心臟纖維化的潛力[1]。

3 小結

綜上所述，經過持續的研究，臨床醫學界對心臟纖維化有了更深入的認識，藥物治療心臟纖維化亦取得了顯著成果。除了傳統藥物外，新型藥物的研發為抗心臟纖維化的治療提供了多種策略，由此而產生的創新性治療方法在動物模型中顯示出良好效果，并正在逐漸應用于臨床實踐中。然而，為了提高治療效果，仍需要進一步的研究和臨床試驗來驗證其有效性和安全性。