專利復方中藥治療焦慮癥數據挖掘

李相國 李亞利 李秋娟 黃德斌

焦慮癥(Anxiety disorder,AD)又稱焦慮性神經障礙,是現代社會中較為常見的一種精神心理疾病,主要臨床癥狀包括廣泛性焦慮癥(慢性焦慮癥)和發作性驚恐狀態(急性焦慮癥),同時常伴有睡眠障礙和植物神經紊亂等表現[1]。一項愛爾蘭的研究表明,其國內焦慮癥的患病率約為18.2%,發病率約為0.9%,青年女性多見[2]。近年來焦慮癥的發病率逐年增高,嚴重者影響患者的生存質量及生命安全。焦慮癥在中醫典籍中未見明確記載,根據其臨床特征可歸屬于中醫的“郁證、百合病”等[3]。長期的中醫藥實踐表明,中醫藥治療焦慮癥有較好療效。獲得國家專利的中藥復方多為臨床效果確切,并具有創新性的方藥,是現代藥品研發、新藥上市的重要渠道。但對于獲得國家專利的復方中藥治療焦慮癥的數據挖掘研究報道較少。本研究擬通過挖掘國家專利數據庫的復方中藥治療焦慮癥的用藥規律,為指導臨床用藥及新方研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源登錄中國專利公布公告網站(http://epub.cnipa.gov.cn/),在“高級查詢”界面中勾選“發明公布”與“發明授權”,在文本欄的名稱處分別以“焦慮”“郁證”及“驚恐”進行檢索。檢索日期從建庫至 2023 年3月31日。

1.2 納入與排除標準納入國家專利數據庫中治療焦慮癥的全部中藥復方專利。排除合并其他疾病的專利和非醫療類專利。

1.3 數據規范及錄入以2020年版《中華人民共和國藥典》[4]的中藥名為參照,對收集到的中藥名進行規范。如“白芨”規范為“白及”,“石菖莆”規范為“石菖蒲”等。將數據錄入中醫傳承輔助平臺(V 2.5)軟件,2人核對結果,保證數據的準確性。

1.4 數據分析與網絡構建本研究運用中醫傳承輔助平臺(V 2.5)進行,通過軟件分析得出中藥復方專利的藥物性味、歸經、藥物頻次、配伍規律、核心組合及潛在的新處方。并根據所得數據構建藥物關聯的復雜網絡及潛在新處方網絡。

2 結果

2.1 藥物的四氣五味及歸經頻次統計本研究納入132項專利處方,涉及藥物425味。藥性以溫、寒、平為主。藥味以甘、苦、辛為主。藥物歸經頻次依次為肝、心、脾、肺等。見表1。

表1 中藥治療焦慮癥的藥物四氣五味及歸經頻次統計

2.2 藥物頻次本研究共納入425味藥物,其中有12 味中藥使用頻次≥ 21 次,高頻藥物依次為酸棗仁(51 次,38.64%)、柴胡(42 次,31.82%)、甘草(34次,25.76%)、茯苓(34次,25.76%)等。見表2。

表2 中藥治療焦慮癥的藥物頻次統計

2.3 基于關聯規則的藥物配伍規律將支持度和置信度分別設置為10和0.6,獲得藥對50組,藥物22味。選擇“關聯規則分析”,共得到12組藥物。見表3。常用藥物關聯規則復雜網絡見圖1。

圖1 中藥治療焦慮癥的關聯規則復雜網絡圖

表3 中藥治療焦慮癥的關聯規則

2.4 基于熵方法的藥物核心組合及新方提取本研究將相關度設定為6,懲罰度設定為2,得出的結果與臨床實踐較為相近。通過復雜系統熵聚類算法分析,獲得2種不同的核心組合各4組。通過無監督的熵層次聚類算法,提取出4個潛在新方。見表4,圖2。

圖2 中藥治療焦慮癥的潛在新方組合網絡圖

表4 中藥治療焦慮癥的核心藥物組合和潛在新方組合

3 討論

本研究通過篩選共納入治療焦慮癥的中藥復方專利132項,涉及425味藥物。從藥物頻次分析出的性味及歸經來看,其藥性以溫、寒、平性最多。藥味以甘、苦、辛味為主。可見中醫學認為焦慮癥的病機錯綜復雜,可存在寒熱錯雜、虛實夾雜等癥。其治療焦慮癥的藥物入肝經的最多,肝與人的情志關系較為密切,如肝失條達,疏泄不及,則可見焦慮、抑郁、健忘、失眠等。正如《古今醫統》曰:“郁為木性不舒,遂成郁結,既郁之久,變證多端”。其次為心、脾、肺經等,可見中醫學認為焦慮癥的發生與五神功能失調有關,尤以肝、心二臟聯系密切。

通過中藥頻次分析結果顯示,納入使用頻次≥21次的藥物有12味,其排名前4味的依次是酸棗仁、柴胡、甘草、茯苓。酸棗仁寧心安神、養心益肝,為養心安神之要藥。現代藥理學研究證明,酸棗仁具有鎮靜催眠、抗焦慮、抗抑郁和改善學習記憶等廣泛的藥理作用[5,6]。據《神農本草經》記載,柴胡具有疏肝解郁、解表退熱、升舉陽氣的功效,為疏肝之要藥。研究表明,柴胡皂苷a可通過調節Notch信號通路發揮改善肝郁脾虛型大鼠的焦慮癥狀[7]。現代藥理學研究表明,柴胡具有促進新陳代謝,加強免疫力等功效,可調控T細胞介導的免疫反應,調控機體5-HT、NE及DA水平平衡,起到抗焦慮的作用[8]。《日華子本草》中記載甘草能安魂定魄、補五勞七傷,可治療一切虛損、驚悸、煩悶、健忘等病癥[9]。研究表明,甘草苷具有調節腦內單胺類神經遞質、抑制脂質過氧化、抗炎作用,甘草中甘草總黃酮具有抗焦慮作用[10]。茯苓味甘淡性平而無寒熱,甘能緩能和,淡可通利,對于脾氣虧虛,心氣不足表現為心悸、失眠、氣短等癥狀的焦慮癥患者臨床較為多用。有研究表明,茯苓具有抗焦慮作用,作用機制與增強GAD、GS活性,抑制GABA-T活性,從而保持GABA與GLU含量的動態平衡有關[11]。縱觀其余高頻藥物,或用當歸、川芎、丹參活血化瘀。或用梔子、郁金清熱寧心。或用遠志、石菖蒲祛痰益智。本研究表明,焦慮癥的治療多以疏肝、安神為基本法則,重視血瘀、痰凝、血熱等病理變化。

通過關聯規則發現,復方專利中置信度較高的對藥有柏子仁-酸棗仁、香附-柴胡、熟地黃-酸棗仁等。角藥為白術-茯苓-柴胡。這些組合功用多為養心安神、疏肝解郁,適用于焦慮癥各種證型。如:“柏子仁-酸棗仁”組合養心安神,適用于心脈失養型焦慮癥;“香附-柴胡”組合行氣解郁,適用于肝郁氣滯型焦慮癥;“白術-茯苓-柴胡”組合可疏肝健脾,為脾虛肝郁可用于脾虛肝郁型焦慮癥。

通過聚類分析,得出了核心藥物組合有:“黨參-陳皮-海螵蛸”“黃芪-當歸-遠志”“白術-茯苓-西洋參”“黃芩-磁石-柴胡”等。可以看出部分核心組合中已將黨參、白術、黃芪、當歸作為基礎藥,同時加陳皮健脾理氣或柴胡疏肝解郁。本研究獲得4個潛在藥物新方:①黨參-陳皮-海螵蛸-黃芪-當歸-遠志,②白術-茯苓-西洋參-黃芩-磁石-柴胡,③天麻-枸杞子-鹿茸-石決明-枸橘,④牡丹皮-山萸肉-山藥-干姜-仙茅。新方組合①相似于歸脾湯加減,歸脾湯主治心脾氣血兩虛證,在現代臨床應用中則主要用于治療健忘癥、焦慮、抑郁和失眠等具有心脾氣血兩虛表現的疾病[12,13]。新方組合②類似小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯化裁而來。焦慮癥作為情志障礙類疾病,與肝膽的功能失調聯系密切。小柴胡湯和解少陽,解少陽之邪熱。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》,用于治療少陽郁熱,擾亂心神。兩方歷來就是治療少陽郁熱所致焦慮癥的良方,現代臨床應用多獲良效[14]。新方組合③中天麻具有熄風止痙、清熱平肝等功效,石決明有平肝潛陽的功效。研究發現,大鼠口服100、200 mg/kg天麻素14 d, 可以改善焦慮樣行為,降低IL-1β、IL-6水平、下調iNOS表達、減少p38 MAPK磷酸化[15]。新方組合④類似于六味地黃丸加減,可用于肝腎不足引起的焦慮癥。現代研究表明,六味地黃丸對老年肝腎陰虛證患者可減輕焦慮、抑郁程度,還可通過調節神經遞質而起到改善睡眠的作用[16]。

綜上所述,本研究通過對國家專利數據庫中治療焦慮癥的中藥復方進行數據挖掘,發現了其用藥和組方規律進行了探討,其寧心安神、疏肝解郁是治療焦慮癥的基本思路。其得到的核心藥物組合和潛在新方可為指導臨床用藥及新方研發提供參考。