益氣補腎方治療分化型甲狀腺癌術后臨床研究*

韓海燕 胡宗德 嚴桂英 顧晨奕

甲狀腺癌即甲狀腺組織的癌變,約占全部癌癥的1%。甲狀腺癌是美國女性中第五大常見癌癥,2015年估計男性和女性中發生了超過62 000例新發患者。分化型甲狀腺癌進展緩慢,預后良好,且女性多見,男女患病率比約為1∶3[1],該類型主要通過手術治療,術后需要服用左甲狀腺素鈉片補充甲狀腺激素,根據甲狀腺功能指標定期調整藥物劑量。未分化型甲狀腺癌,該類型進展較快,早期即可發生全身轉移,患者生存期短,病死率高。分化型甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤。放射性碘治療對分化型甲狀腺癌通常有一定的治療作用,但是患者對該治療有不同的反應,可能跟不同患者之間免疫細胞差異有關。人體免疫系統在保持身體機能正?；顒臃矫嫫鹬豢苫蛉钡淖饔谩Ｃ庖呦到y有2個主要組成部分:先天免疫系統和適應性免疫系統。絕大多數適應性免疫細胞表達CD3+、CD4+或CD8+,在免疫疾病和癌癥發展過程起到關鍵作用。分化型甲狀腺癌術后常引起繼發性甲狀腺功能減退,應用左甲狀腺素鈉片補充甲狀腺激素,可以改善患者對事物情緒低落、畏寒、食欲不振等癥狀,然而該藥物屬于一種激素類藥物,具有依賴性,需要終身服用[2]。在臨床工作中發現,采用傳統的中醫藥療法對分化型甲狀腺癌術后的患者進行分型,根據分型的不同采用不同的中醫藥療法,可以改善患者的臨床癥狀,增加舒適度[3]。

本研究選取分化型甲狀腺癌術后患者進行辨證分型,采用浦東新區名中醫胡宗德教授的益氣補腎方聯合優甲樂進行治療,觀察治療前后患者中醫臨床證候改善情況、甲狀腺功能以及血清CD3+、CD4+、鈣的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年7月—2022年10月上海市浦東新區中醫醫院門診及住院收治的分化型甲狀腺癌術后患者73例,按照隨機編號分為優甲樂組(37例)和益氣補腎方組(36例)。其中,優甲樂組男15例、女22例;平均年齡(45.21±6.21)歲。益氣補腎方組男13例、女23例;平均年齡(43.13±5.37)歲。2組患者均全程參與治療,無脫落現象。2組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準:甲狀腺癌術后病理為:分化型甲狀腺癌[4]。中醫證候診斷標準:臨床辨證為:氣陰兩虛證。主癥:神疲乏力,少氣懶言,五心煩熱,面部潮紅,口干,自汗盜汗;次癥:胸悶心慌,肢體麻木,關節疼痛,便秘,失眠;舌脈:舌紅苔薄,脈細數。符合3個主癥,3個次癥標準,參考舌苔脈象,辨證診斷為氣陰兩虛證[5]。

1.3 納入標準①符合分化型甲狀腺癌的診斷標準,中醫證候分型屬氣陰兩虛的患者;②分化型甲狀腺癌患者手術后,年齡在18～70周歲;③生存時間>3個月;④簽署知情同意書。

1.4 排除標準①患者目前正處于懷孕或者哺乳期中;②有精神病病史者;③合并其他并發癥如有心腦血管疾病,肝腎功能不全或者血液病等需要同時服用藥物治療的患者;④治療不配合的患者;⑤對于本研究方案中藥物過敏者。

1.5 剔除與脫落標準①符合納入標準的患者對本課題藥物過敏,為剔除患者;②患者服用藥物未按照規定劑量或者療程堅持用藥,或者在用藥過程中發生不良事件未繼續用藥等,為脫落患者。

1.6 治療方法對照組口服左甲狀腺素鈉片(優甲樂德國默克生物制藥,批號:172266) 50～100 μg/次,每天1次。治療8周后評定療效。

治療組在對照組治療的基礎上聯合益氣補腎方治療,藥味組成:黃芪30 g,太子參18 g,生地黃15 g,玄參9 g,枸橘梨15 g,山萸肉15 g,黃精15 g,女貞子15 g,旱蓮草15 g,杜仲15 g,夏枯草15 g,山慈菇15 g,炙甘草6 g。大火煮開,小火煎煮20～30 min,共煎煮2次,取藥汁400 ml,早晚飯后半小時服用1次,每次服約200 ml。

治療8周后評定療效。治療期間不可服用其他中藥制劑,治療前1周內沒有服用中藥制劑,或進行1周的洗脫期。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 療效及證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5],自制甲狀腺癌術后中醫癥狀評分量表,包括:神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干、自汗、盜汗、胸悶心慌、肢體麻木、便秘、失眠。將證候積分按0、1、2、3分4類,分別表示無、輕度、中度、重度。進行治療前后的對比,以評分進行判斷,分值越高,癥狀越重。臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,中醫癥狀積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,中醫癥狀積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉,中醫癥狀積分減少≥30%;無效:臨床癥狀、體征均無好轉,甚至加重,中醫癥狀積分減少不足30%。其中,中醫癥狀積分減少=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;總有效率=(有效例數+顯效例數+痊愈例數/總例數×100%。

1.7.2 生活質量改善情況按KPS評分,進行治療前后評分的對比。采用KPS評分評價患者的功能狀態,總分值為100分,分值越高,功能狀態越好,根據治療后KPS評分判斷生活質量的改善情況。

1.7.3 甲狀腺功能采用放射免疫分析法檢測,觀察2組患者治療前后甲狀腺功能各項指標的變化。

1.7.4 免疫功能觀察2組患者治療前后的血清CD3+、CD4+T淋巴細胞改善情況。

1.7.5 血鈣水平2組患者治療前后血清Ca水平的變化。

2 結果

2.1 2組患者治療后療效比較優甲樂組有效率低于益氣補腎方組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫證候療效比較 (例,%)

2.3 2組患者治療前后中醫證候評分比較治療后,2組的中醫癥狀評分均降低(P<0.05),且益氣補腎方組的評分低于優甲樂組(P<0.05)。說明益氣補腎方組患者的神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干癥狀改善程度優于優甲樂組。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫證候評分比較 (分,

表3 2組患者治療前后KPS評分比較 (分,

2.4 2組患者治療前后卡氏評分比較治療后,2組的卡氏評分均升高(P<0.05),且益氣補腎方組的評分高于優甲樂組(P<0.05)。說明治療后2組患者的卡氏評分達到能進行正常活動的范圍,僅存在輕微癥狀和體征,且益氣補腎方組的改善效果更顯著。

2.5 2組患者治療前后甲狀腺功能指標比較治療后,益氣補腎方組在改善甲狀腺功能方面與治療前比較,各項指標的差異無統計學意義(P>0.05)。益氣補腎方與優甲樂組對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后甲狀腺功能指標比較 (例,

2.6 2組患者治療前后血鈣水平比較治療后,益氣補腎方組血清鈣有所上升,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后血鈣比較

2.7 2組患者治療前后免疫功能比較治療后,益氣補腎方組的血清CD3+、CD4+T淋巴細胞水平較治療前提高(P<0.05),且益氣補腎方組的血清CD3+、CD4+T淋巴細胞水平方高于優甲樂組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后免疫功能比較

3 討論

目前最新進展顯示,西醫針對多數分化型甲狀腺癌(DTC)治療選擇手術模式。根據病理類型和有無淋巴轉移判斷低危型和高危型。低危DTC患者目前占大多數患者,其中甲狀腺癌死亡風險為小于1%,大多數復發可以治愈。相比之下,高危DTC患者占所有患者的5%～10%。大多數甲狀腺癌相關死亡發生在這組患者中,并且復發頻繁。與低風險DTC患者相比,高危DTC患者需要更積極的治療和隨訪。手術會引起諸多并發癥,而且是醫療成本較高,有部分患者不良反應較大,仍需尋找更加優良的治療措施[6]。甲狀腺癌患者經過手術雖去除了有形之邪,但在手術過程中患者氣、血、津液受損,加之甲狀腺癌病程較久,患者長期體質虛弱,術后患者抵抗力下降[7]。氣虛則血液推動無力,機體呈現氣陰兩虛、津血不足或陰陽虛衰的狀態,在此基礎上易形成氣滯、痰凝、瘀毒內結的虛實夾雜之證,滯而易成結,因此,術后患者除了處于一種正氣虛損的狀態外,亦可見甲狀腺結節復發[8]。手術除了對機體會帶來創傷性損傷,還可以降低機體的免疫功能。當機體免疫功能減退時T淋巴細胞水平處于異常狀態[9]。在分化型甲狀腺癌患者中,由于機體的免疫細胞差異,導致不同的治療結果。

中醫學并無甲狀腺癌的病名記錄,但相關闡述可見于中醫古籍“癭病”“石癭”及“肉癭”等相關內容。癭病見于《說文解字》載:“癭,頸瘤也”;《外臺秘要》記:“癭病喜當頸下,當中央不偏兩邊也”;肉癭見于《急救廣生集》記:“癭者,連肉而生,根大而身亦大”;石癭見于《三因極一病證方論》記:“堅硬不可移者名曰石癭”。分化型甲狀腺癌屬于中醫學“石癭”范疇。分化型甲狀腺癌發病主要與飲食及情志相關。古文早有記載,癭病的發生有明顯的地域差異,這主要是由于各地的飲食所致?，F代研究表明,碘攝入過多,維生素D攝入不足,會增加分化型甲狀腺癌的發病風險。情志因素與石癭發病的密切相關,情志內傷,氣機紊亂,影響氣血運行、臟腑功能,病理產物堆積,氣滯、血瘀、痰凝膠結于頸前,發為石癭[10]。故在正氣虧虛、情志損傷、臟腑功能失調的基礎上,各種病理產物積聚產生的癌毒是導致甲狀腺癌的關鍵[11]。甲狀腺癌早期邪盛正虛,癌毒蘊結,氣機運行不暢,又與痰瘀互搏形成腫塊,以痰瘀互結為主;中期臟腑功能進一步受損,病理產物積聚,且生內火與瘀滯相搏膠結,以瘀熱傷陰為主;晚期癌毒傷正,氣血生化乏源,且放療屬火毒,可灼傷津液,左旋甲狀腺素片(優甲樂) “性溫”,耗氣傷陰,故出現氣陰兩虛、脾腎陽虛等證型[12]。中醫辨證施治,分化型甲狀腺癌辨證主要是氣陰兩虛、脾腎兩虛、肝郁氣滯、痰血瘀阻型。氣陰兩虛是分化型甲狀腺術后最常見的中醫證型[13],因此采用益氣養陰、清熱散結法治療術后分化型甲狀腺癌具有廣闊的應用前景。

益氣補腎方是上海市浦東新區名中醫胡宗德教授多年的臨床經驗方,治療氣陰兩虛型分化型甲狀腺癌術后有良好的臨床療效。全方由黃芪、太子參、生地黃、玄參、枸橘梨、山萸肉、黃精、女貞子、旱蓮草、杜仲、夏枯草、山慈菇、炙甘草組成。研究表明女貞子,臨床上主要用于肝腎不足引起的視物不清、須發早白、腰膝酸軟,主要作用滋補肝腎之陰;當不同淋巴細胞亞群的數量和功能發生異常時,就可導致機體免疫紊亂并發生一系列的病理變化。藥理研究表明,玄參可以改善因甲狀腺激素引起的陰虛癥狀,其中環烯醚萜和苯丙烷類糖苷是玄參的2種主要化學成分,2種化學活性可協同作用,通過調節小鼠的能量代謝、免疫力和氧化應激等發揮“滋陰”作用[14]。而玄參中的苯丙素苷類化合物具有抗腫瘤活性,可逐漸恢復陰虛小鼠的免疫功能[15]。

結果提示,治療后患者神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱、面部潮紅、口干等中醫證候較前明顯改善,KPS評分較前明顯升高,CD3+、CD4+較治療前明顯上升,提示患者服用益氣補腎方后免疫力明顯提高。血清FT3較治療前上升,TSH較治療前下降,血鈣較治療前上升,差異無統計學意義可能與樣本量較少以及中藥療程較短有關系,后續將開展大樣本量臨床試驗進一步研究。

綜上所述,益氣補腎方聯合優甲樂可以改善患者神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干等中醫證候,提高患者的抗病能力,具有一定的臨床價值。