NLRP3炎癥小體在心力衰竭中的作用及相關治療的研究進展

夏茂銀 劉思泰 賈冬霞 李靜 梁財 王國春

【摘要】心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段，由于人口老齡化、心力衰竭合并癥和危險因素負擔加重，患病率不斷增加。幾十年來雖然在其診療方面有了巨大的進展，但目前仍缺乏具體且有效的治療方案。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體是一種蛋白質復合物，可參與心室重塑病理生理過程，進而影響心力衰竭的發(fā)生和進展。抑制NLRP3炎癥小體激活是減少心力衰竭不良心室重塑和改善左心室功能的可行策略。現(xiàn)就NLRP3炎癥小體的結構功能、激活途徑、在心力衰竭中的作用及相關治療進行綜述。

【關鍵詞】心力衰竭；心室重塑；核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體；炎癥

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Advances In the Role of the NLRP3?Inflammasome

In Heart Failure And Related Therapy

XIA Maoyin1，LIU Sitai2，JIA Dongxia2，LI Jing1，LIANG Cai1，WANG Guochun1

（1.Department of Clinical Medicine，Sichuan North Medical College，Nanchong?637000，Sichuan，China;2.Sichuan Mianyang 404 Hospital，Mianyang?621000，Sichuan，China）

【Abstract】Heart failure is the end stage of many cardiovascular diseases and its prevalence is increasing due to the aging population and the increased burden of heart failure comorbidities and risk factors. Despite tremendous advances in its diagnosis and treatment over the decades，specific and effective therapeutic options are still lacking.?NLRP3?inflammasome is a protein complex that can participate in the pathophysiological process of ventricular remodeling，which in turn affects the onset and progression of heart failure. Inhibition of NLRP3?inflammasome activation is a feasible strategy to reduce adverse ventricular remodeling and improve left ventricular function in heart failure. The structural functions，activation pathways，roles in heart failure，and related therapies of NLRP3?inflammasome are reviewed.

【Keywords】Heart failure;Ventricular remodeling;Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3?inflammasome;Inflammation

心力衰竭（heart failure，HF）是一種復雜的臨床綜合征，以心臟結構或功能異常為特征，且以利尿鈉肽水平升高或肺、全身充血的客觀證據(jù)證實[1]。HF是許多心血管疾病的終末階段，引起HF病因主要有冠狀動脈疾病、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、高血壓、擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、糖尿病等。HF患者再住院率高，生活質量差，經(jīng)濟負擔重。因此尋求新的治療方案，降低HF死亡率和再住院率，改善癥狀和預后，已成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的熱點。炎癥被認為是促進HF發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，在心室重塑中起關鍵作用[2]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體是研究較為透徹的炎癥小體，已被證明與多種心血管疾病密切相關，本文主要對NLRP3炎癥小體的結構功能、激活途徑、在HF中的作用及相關治療進行綜述。

1 ?炎癥與HF

炎癥被定義為免疫系統(tǒng)對各種可能具有傳染性或對組織有害的刺激所作出的反應[3]。炎癥對HF的發(fā)病機制和進展起重要作用。機體在受到外源性或內(nèi)源性的刺激時，一方面炎性細胞因子可激活基質降解程序，增加心臟成纖維細胞中基質金屬蛋白酶的活性，并觸發(fā)細胞外基質降解。另一方面，炎性細胞因子可激活細胞纖維化程序，活化的成纖維細胞擴增，細胞外間質蛋白在心臟間質中沉積。炎癥介導的心肌細胞纖維化可使心肌細胞僵硬、凋亡，心臟收縮和舒張功能障礙，引起心室重塑，最終導致HF[4]。許多炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1和IL-6以及C反應蛋白都與HF相關[5]。

2 ?NLRP3炎癥小體

炎癥小體是一種蛋白質復合物，是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，以細胞內(nèi)模式識別受體形式存在，大多數(shù)炎癥小體由受體蛋白、銜接蛋白和效應蛋白組成。目前已確定了多種類型的炎癥小體，其中NLRP3炎癥小體研究的最多[6]。

2.1 ?NLRP3炎癥小體結構和功能

NLRP3炎癥小體復合物主要由受體蛋白NLRP3、含半胱氨酸的胱天蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）和含有胱天蛋白酶募集域（caspase recruitment domain，CARD）的凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）組成[7]。受體蛋白NLRP3包含三個結構域：中央核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）、C末端富含亮氨酸重復結構域（leucine-rich repeat domain，LRR）和N末端pyrin結構域（pyrin domain，PYD）。NOD負責介導核酸連接和蛋白質寡聚化，LRR可識別結合損傷相關分子模式（damage?associated molecular pattern，DAMP）或病原體相關分子模式（pathogen?associated molecular pattern，PAMP），PYD負責向下游傳遞信號[8]。

2.2 ?NLRP3炎癥小體的激活途徑

激活NLRP3炎癥小體主要涉及兩個步驟。第一步，是上調各組分及下游因子的表達。在PAMP或DAMP刺激下，Toll樣受體激活核因子κB在轉錄水平上使NLRP3和其他炎癥小體成分的表達上調。第二步，是激活NLRP3促進多蛋白復合物的組裝。受體蛋白通過LRR識別PAMP或DAMP，并通過PYD與ASC的PYD位點連接形成復合物。隨后，ASC通過CARD募集前caspase-1激活效應蛋白，NLRP3組裝并募集下游組分以形成炎癥小體復合物[9]。效應蛋白被激活后，釋放出活化的caspase-1，刺激IL-1β和IL-18的成熟和分泌，啟動下游炎癥反應[10]。此外，活化的caspase-1可裂解gasdermin D蛋白（gasdermin D，GSDMD），使其進入細胞膜的孔隙，誘導細胞破裂，引發(fā)細胞焦亡[11]。

目前NLRP3炎癥小體的激活途徑主要有以下三種：一是鉀離子外排。過量的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）可激活嘌呤能2X7受體（purinergic 2X7 receptor，P2X7R），增加細胞中鉀離子流出，使泛連接蛋白-1膜通道與P2X7R結合，釋放出刺激因子并激活NLRP3炎癥小體[12]。二是溶酶體損傷。一些微生物毒素如尿酸、膽固醇結晶被巨噬細胞吞噬后，不能被活性溶酶體酶分解，導致溶酶體酸化、腫脹，溶酶體內(nèi)容物滲漏到細胞質中，釋放出組織蛋白酶B等內(nèi)容物，從而激活NLRP3炎癥小體[13]。三是活性氧（reactive oxygen species，ROS）介導的氧化應激。硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）在ROS積累時被激活，游離TXNIP與NLRP3蛋白結合誘導NLRP3炎癥小體活化[14]。此外，內(nèi)質網(wǎng)應激、鈣離子動員等一些代謝變化也可激活NLRP3炎癥小體，這些途徑是相互關聯(lián)的。

3 ?NLRP3炎癥小體在HF中的作用

NLRP3炎癥小體的激活可使caspase-1活化，刺激IL-1β和IL-18的表達和分泌，導致心肌細胞發(fā)生肥大、纖維化，引起心室重塑，從而加重HF的發(fā)生和發(fā)展。活化的caspase-1還可裂解GSDMD引發(fā)細胞焦亡，細胞焦亡已被證明在心室重塑的慢性過程中起重要作用[15]。

3.1 ?NLRP3炎癥小體與心肌肥厚

心肌肥厚是心臟對各種生理或病理超負荷作出反應的重要代償機制，有助于維持心臟正常生理功能。HF通常在疾病發(fā)展的早期階段涉及心臟肥大，因此干預NLRP3炎癥小體及其通路可能成為治療HF的潛在治療手段。Tang等[16]的研究揭示了肌肉LIM蛋白的S-亞硝基化在心肌肥厚中的關鍵作用，并證明了Toll樣受體3介導的受體相互作用蛋白激酶3和NLRP3炎癥小體激活作為下游信號通路，可能是心肌肥厚和HF的治療靶點。S-亞硝基化是一種以氧化還原為基礎的翻譯后修飾，參與心血管疾病的發(fā)病過程。肌肉LIM蛋白的S-亞硝基化促進了由Toll樣受體3和受體相互作用蛋白激酶3組成的復合物的形成，誘導NLRP3炎癥小體的激活，促進心肌肥厚的進展[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，細胞外ATP的藥理學耗竭或P2X7R的遺傳破壞可抑制壓力超負荷期間心肌NLRP3炎癥小體的活性，表明ATP/P2X7軸在心臟炎癥和肥大中有重要作用。交感傳出神經(jīng)是細胞外ATP的主要來源，減少ATP可抑制NLRP3炎癥小體的激活，使IL-1β水平降低，抑制壓力超負荷期間心臟的適應性肥大[17]。糖尿病心肌病指糖尿病患者在無其他心臟危險因素下，發(fā)生心臟結構或功能的改變，主要表現(xiàn)為心肌肥厚、纖維化、心室重塑，最終發(fā)展為HF。炎癥是糖尿病心肌病的誘因，高脂血癥、高血糖、胰島素抵抗誘導ROS產(chǎn)生，使活化B細胞的核因子κB和TXNIP的激活，導致NLRP3炎癥小體的活化[18]。

3.2 ?NLRP3炎癥小體與心肌纖維化

心臟反復缺血缺氧，使成纖維細胞過度增殖，膠原蛋白大量沉積，進而導致心肌纖維化。心肌纖維化是影響HF進展的重要因素，許多研究已證明NLRP3炎癥小體在心肌纖維化中扮演重要角色。NLRP3炎癥小體最初試圖促進肌成纖維細胞誘導心肌損傷修復，但其慢性激活通過持續(xù)產(chǎn)生IL-1β和IL-18，最終導致心室重塑和纖維化[19]。說明在心肌損傷的愈合反應中，NLRP3炎癥小體已成為一個關鍵的炎癥復合物。心肌細胞Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱδ（CaMKⅡδ）在HF中的心室重塑和失代償中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在主動脈弓縮窄（transverse aortic constriction ，TAC）的小鼠模型中，心臟中NLRP3炎癥小體表達增加，心肌細胞特異性CaMKⅡδ缺失降低NLRP3炎癥小體水平，抑制心室舒張和收縮功能障礙，并減少心肌纖維化和心室重塑。這表明CaMKⅡδ在心肌細胞中響應壓力超負荷而激活NLRP3炎癥小體引起炎癥反應，導致心臟重塑并引起HF發(fā)生[20]。有研究[21]表明，去甲腎上腺素能受體可通過增加ROS和成纖維細胞胞質鈣的產(chǎn)生，激活NLRP3炎癥小體，從而促進心肌纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠巨細胞病毒感染降低了miR-1929-3p的表達，增加了其靶基因內(nèi)皮素A型受體在小鼠心臟成纖維細胞中mRNA和蛋白的表達。并且內(nèi)皮素A型受體過表達腺病毒的轉染在心臟成纖維細胞中表現(xiàn)出強烈的炎癥反應，使NLRP3炎癥小體的表達增加，IL-18的分泌增加，進而促進心肌纖維化[22]。高血壓心臟病會促進心肌肥厚和纖維化，導致心室重塑和HF。Gan等[23]開發(fā)出一種高選擇性的血清糖皮質激素調節(jié)激酶1抑制劑EMD638683，研究中使用小鼠血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導形成的高血壓模型，結果發(fā)現(xiàn)EMD638683可通過阻斷NLRP3炎癥小體活化，使IL-1β產(chǎn)生減少，抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化，減少炎癥和纖維化。因此，EMD638683可能是治療高血壓心臟病的新策略。MI在急性期極為致命，后期可逐漸發(fā)展為HF。研究發(fā)現(xiàn)，MI后小鼠心肌成纖維細胞中NLRP3炎癥小體顯著增加，NLRP3炎癥小體缺乏小鼠在MI后存活率和梗死愈合得到改善，說明NLRP3炎癥小體41缺乏會降低MI后HF的死亡率[24]，抑制MI區(qū)域的NLRP3，可能會改善心室重塑、延緩HF發(fā)展。

3.3 ?NLRP3炎癥小體與心肌細胞焦亡

細胞焦亡是一種程序性細胞死亡，通過快速破壞細胞膜和釋放炎癥介質發(fā)揮促炎作用，可由NLRP3炎癥小體介導，在心室重塑中起重要作用[25]。體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，二氧化硅納米顆粒（silica nanoparticles，SiNPs）誘導了超微結構改變和組織病理學損傷，使心臟組織中炎癥因子IL-18和IL-1β水平升高。此外，SiNPs可提高細胞焦亡相關蛋白表達水平。體外研究中發(fā)現(xiàn)，SiNPs增加細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生并激活心肌細胞中的NLRP3/caspase-1/GSDMD信號通路，從而導致心肌細胞焦亡[26]。研究表明，急性β腎上腺素能受體信號的激活可誘導NLRP3炎癥小體活化和心肌細胞焦亡。膜納米管充當細胞之間的“高速公路”，活化的NLRP3炎癥小體通過膜納米管傳播至鄰近的心臟成纖維細胞，以響應交感神經(jīng)過度激活，從而加重心肌細胞焦亡和炎癥損傷[27]。DCM是HF常見的病因之一，Zeng等[28]研究了NLRP3炎癥小體在DCM中的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，活化的NLRP3炎癥小體可觸發(fā)心肌細胞焦亡，導致進行性心肌功能障礙，最終導致DCM和HF的發(fā)生。機制上，NADPH氧化酶1和NADPH氧化酶4促進動力相關蛋白1介導的線粒體裂變，使ROS積累以及NLRP3炎癥小體活化，最終導致DCM中的心肌細胞焦亡[28]。糖尿病心肌病也與細胞焦亡有關。環(huán)狀RNA是各種疾病的關鍵調節(jié)因子，Yang等[29]研究發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0076631（CACR）可海綿化結合miR-214-3并抑制其表達，而敲低CACR可通過miR-214-3p抑制caspase-1及NLRP3炎癥小體激活，CACR通過miR-214-3p/caspase-1途徑調控DCM細胞焦亡。

NLRP3炎癥小體可通過參與心肌肥厚、纖維化、細胞焦亡等病理生理過程，參與心室重塑，導致心臟功能發(fā)生障礙。抑制NLRP3炎癥小體的激活可能是HF的潛在治療策略。

3.4 ?NLRP3炎癥小體在HF中的臨床研究進展

一項對7例接受2周IL-1受體拮抗劑注射的HF患者的研究[30]表明，治療組耗氧量明顯增加，二氧化碳潴留減少，運動耐量有效改善，血清中IL-1β水平下降了89%，IL-1β水平降低導致超敏C反應蛋白水平顯著降低，IL-1受體阻斷后可能改善心臟功能。一項涉及54例HF患者的前瞻性研究[31]顯示，與對照組相比，運動組患者ASC甲基化水平升高，IL-1β和ASC mRNA基因表達水平下降，提示運動可通過對ASC的表觀遺傳調控來改善HF。Lim[32]研究表明，HF患者血清中IL-1β和IL-18水平升高，進一步研究發(fā)現(xiàn)，HF患者心功能分級越嚴重，血清中NLRP3水平越高。NLRP3水平與N末端腦鈉肽前體水平呈正相關，與左室射血分數(shù)呈負相關。在缺血梗死、壓力超負荷、蒽環(huán)類藥物毒性、放射性損傷或膿毒性心肌病引起的HF臨床前模型中，通過降低IL-18或IL-1活性，可形成有利的重塑模式和HF表型。在射血分數(shù)保留或降低的HF患者中，IL-1抑制劑在早期臨床試驗中被證明有效[33]。臨床上有關NLRP3炎癥小體在HF中的研究較少，大多停留在動物實驗中，但HF的患者一般伴有多系統(tǒng)病變，要充分考慮年齡、性別、藥物、HF并發(fā)癥等影響因素，因此NLRP3炎癥小體在HF患者中的確切作用機制有待深入研究。

4 ?NLRP3炎癥小體抑制劑在HF中的應用

目前，NLRP3炎癥小體已被認為是治療多種炎癥性疾病的潛在干預介質，隨著其激活機制的進一步研究，開發(fā)作用于NLRP3或其信號通路的藥物成為NLRP3炎癥小體抑制劑的研究熱點。

4.1 ?NLRP3抑制劑

MCC950是一種選擇性NLRP3抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，MCC950治療可增加TAC后的左室射血分數(shù)和左室短軸縮短率，降低左室舒張末期內(nèi)徑，改善心功能不全，也可減少TAC誘導的心臟肥大相關基因（包括心房鈉尿肽、腦利尿鈉肽和β-肌球蛋白重鏈）mRNA的表達水平。此外，MCC950治療還可降低TAC后α-平滑肌肌動蛋白的表達，減輕心肌纖維化[34]。Jiang等[35]的研究也表明，MCC950可顯著逆轉HF誘導的左心室肥厚。Masson染色顯示，MCC950處理后的心室纖維化面積減少。除此之外，MCC950治療后明顯提高了HF小鼠的離子通道蛋白（KV4.2、KChIP2和CaV1.2）的表達。因此得出，MCC950通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，改善心室肥厚和纖維化，逆轉心臟結構重構和電重構，從而改善心功能。

OLT1177能特異性抑制NLRP3炎癥小體，阻斷ATP酶活性，同時降低IL-18和IL-1β的分泌。研究[36]發(fā)現(xiàn)，OLT1177在非再灌注前路MI小鼠中保留β腎上腺素能反應性，預防左心室收縮和舒張功能障礙，防止HF的發(fā)展。在一項1B期雙盲試驗[37]中，射血分數(shù)降低的HF患者在接受OLT1177治療14?d后，患者左室射血分數(shù)和運動時間均有顯著改善，在此期間患者的耐受性良好且安全。

秋水仙堿最初用于治療地中海熱，后來被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療急性痛風性關節(jié)炎。秋水仙堿通過兩方面抑制NLRP3炎癥小體的活性：一是，抑制P2X7R活化和通過干擾PYD之間的相互作用抑制ASC的聚合；二是，抑制線粒體轉運和ASC與NLRP3的相互作用，最終抑制NLRP3炎癥小體的活化[38]。有研究[39]表明，秋水仙堿可抑制NLRP3炎癥小體和核因子κB的激活所引起的心功能障礙，改善心臟功能、活動耐量和心室重塑。一項涉及192例急性ST段抬高型MI患者的研究[40]顯示，秋水仙堿組和安慰劑組患者在MI后3個月內(nèi)梗死大小、心室重塑和左心室舒張末期容積并無顯著差異。這與先前一項類似的研究[41]結果不同。兩項研究結果差異可能與給藥時間、劑量效應有關。此外，影響MI大小的其他因素，如總缺血時間、危險面積、溶栓或再灌注相關因素也可能干擾秋水仙素的作用。

作為降血糖藥，恩格列凈除了降低血糖外，還可通過依賴鈣離子動員來抑制射血分數(shù)保留的HF中的NLRP3炎癥小體活化，從而減輕心功能不全[42]。考慮到炎癥小體在心肌纖維化中的作用，中草藥雷公藤內(nèi)酯和活性小分子吡非尼酮已被用于治療纖維化，并被證明可抑制NLRP3炎癥小體活性，減少巨噬細胞浸潤和纖維化，并改善TAC誘導的心臟舒張和收縮功能障礙[43，44]。

4.2 ?caspase-1、IL-1β和IL-18抑制劑

抑制炎癥小體信號通路的成分如caspase-1、IL-1β、IL-18也可阻斷NLRP3炎癥小體活化，從而影響HF病理生理過程。VX-765是一種高選擇性caspase-1抑制劑，聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑用于缺血再灌注大鼠模型，可進一步縮小MI面積，改善心功能不全[45]。然而，VX-765對HF作用的確切機制尚未完全清楚，需進一步研究以確定其抑制潛力。在一項CANTOS試驗的亞分析[46]中，IL-1β抑制劑canakinumab可減少HF住院人數(shù)和HF相關死亡風險。在另一項針對急性失代償期收縮期HF住院患者的研究[47]中，在出院時服用anakinra，12周后觀察到N末端腦鈉肽前體表達降低，心肺功能和生活質量得到改善。研究[48]還發(fā)現(xiàn)anakinra可降低ST段抬高型MI患者死亡率、HF發(fā)生率及死亡率。另外，在循環(huán)死亡后捐獻心臟的小鼠模型中，重組IL-18結合蛋白存在下離體復蘇的心臟可改善心臟收縮力，減少心肌損傷標志物[49]。在大劑量注射異丙腎上腺素能誘導的β腎上腺素能受體過度刺激小鼠模型中，IL-18基因缺失或抗IL-18抗體可減少心臟損傷，改善心臟功能和重構[50]。然而caspase-1、IL-1β和IL-18并非NLRP3炎癥小體所獨有，它們也存在于其他炎癥通路中，可能會受到其他因素的影響，因此caspase-1、IL-1β和IL-18抑制劑可能會影響機體正常生理功能，導致副作用的發(fā)生。此類藥物在人體試驗中的確切價值及如何減少藥物副作用值得深入思考。

5 ?總結

本文綜述了NLRP3炎癥小體可通過參與HF病理生理機制來調控HF，為診治HF提供了理論依據(jù)。隨著炎癥在HF發(fā)生和預后中的重要作用被發(fā)現(xiàn)，識別并有效干預炎癥通路是延緩HF發(fā)展的重要手段之一。這一過程存在許多冗余和代償反應，抗炎藥可能導致機體防御功能受損或炎癥加重。因此，針對特定的炎癥通路，如NLRP3炎癥小體，可精準治療HF中的炎癥，保護宿主防御屏障。此外，抑制NLRP3炎癥小體治療HF的新療法可能是許多現(xiàn)有藥物研究的新機制，在臨床中具有很高的適用性，并可能拓寬HF的治療領域。近年來，NLRP3炎癥小體抑制劑被陸續(xù)開發(fā)出來，并在動物和細胞實驗中得到證實，但在臨床試驗中的研究較少，未來需在更多的患者中證明其有效性和安全性，如何減少藥物不良反應和提高藥物特異性也是未來值得探究的問題。

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收稿日期：2023-07-13