冠心病與腸道菌群失調的關系及靶向干預機制研究進展

涂詩琴 蒲鵬 高凌云

【摘要】冠心病是臨床中發病率較高的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，近年來發病率逐年呈年輕化趨勢，嚴重影響中國居民的生命健康。既往認為年齡、高血壓、高脂血癥等是冠心病發病的危險因素。近年來多項臨床研究及動物模型研究證實腸道菌群失調、菌群中間代謝產物與冠心病的發生和發展存在密切關聯，指出調控腸道菌群平衡可能是冠心病防治的新策略。現綜述冠心病與腸道菌群失調的關系，并總結靶向腸道菌群及其代謝產物治療冠心病的機制，以期指導冠心病的臨床防治。

【關鍵詞】冠心病；腸道菌群失調；干預機制

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Relationship Between Coronary Heart Disease and Intestinal Flora Dysbiosis and the Mechanism of Targeted Intervention

TU Shiqin，PU Peng，GAO Lingyun

（Department of Cardiovascular Medicine，?The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing?400016，China）

【Abstract】Coronary heart disease?is a coronary atherosclerotic heart disease with high incidence in clinical practice，and in recent years，its incidence has been trending towards youthfulness year by year，which seriously affects the life and health of our residents. Previously，age，hypertension，hyperlipidaemia and other risk factors for the development of coronary heart disease were considered. In recent years，a number of clinical studies and animal model studies have confirmed that intestinal flora dysbiosis，intermediate metabolites of flora and the occurrence and development of coronary heart disease have a close association，suggesting that regulating the balance of intestinal flora may be a new strategy for the prevention and treatment of coronary heart disease. This article reviews the relationship between coronary heart disease and intestinal flora dysbiosis，and summarises the mechanism of targeting intestinal flora and its metabolites for the treatment of coronary heart disease，with a view to guiding the clinical prevention and treatment of coronary heart disease.

【Keywords】Coronary heart disease; Intestinal flora dysbiosis; Intervention mechanisms

冠心病屬于常見心血管疾病，是影響全球疾病負擔及死亡的最重要的病因之一，冠心病的患病率及死亡率在不同收入國家中存在明顯差異。在過去幾十年間，發達國家冠狀動脈疾病發病率呈下降趨勢，可能與發達國家對急性期疾病的有效治療、一級二級預防措施的改進有關[1]。China-PEACE調查[2-3]顯示，從2001—2011年中國急性心肌梗死的住院率呈升高趨勢，多數冠心病患者心肌梗死發病后于院外死亡，冠心病總體死亡率仍居高不下。因此，及早診斷及治療是冠心病防治的重點工作。目前中國已形成較為完善的冠心病診斷、治療及二級預防專家共識[4-5]。對于冠心病傳統危險因素在臨床中已得到充分的認識，但臨床研究[6]發現，即使在已證實的危險因素得到充分控制后，冠心病患者依然存在急性心血管事件的風險。繼續探尋冠心病危險因素仍是臨床工作的重中之重。近年來研究顯示，腸道菌群與冠心病的發生和發展存在密切關聯。腸道菌群作為機體龐大的微觀生物，結構組成、代謝產物及功能對疾病發生及發展具有舉足輕重的作用。以腸道菌群為切入點探究藥物干預冠心病的臨床效果，為其臨床防治提供新思路。

1 ?腸道菌群及其代謝產物

人體微生物菌群可存在于口腔、陰道、腸道、皮膚等不同部位，菌群組成及功能會隨宿主健康情況發生變化。腸道菌群是定植于腸道內的微生物統稱，約1014種微生物定植于此，豐富程度是人體細胞的10倍，基因組是人體基因組的150倍[7]。人類腸道菌群主要由五個門組成，包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門，其中前兩種是腸道優勢菌群，占總體的80%～90%。受到遺傳、生活方式、年齡等多種因素的影響形成獨特的腸道菌群特征，優勢菌群從腸道環境中獲取營養物質，同時也能對人體新陳代謝、免疫功能等產生一定影響。腸道菌群多為厭氧菌，可產生大量中間代謝物，包括氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、次級膽汁酸、多胺、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等，這些物質能為宿主提供營養，也能通過多種途徑影響宿主各器官和系統的功能[8]。

2 ?冠心病與腸道菌群

2.1 ?冠心病與腸道菌群失調

近年來研究證實，腸道菌群是影響冠心病的主要環境因素，冠心病與腸道菌群失衡存在密切關聯，隨冠心病病情發展而表現出不同的細菌共豐度組，因此部分學者提出可將腸道菌群豐度及代謝產物作為冠心病診斷的生物標志物。Nakajima等[9]應用高通量測序技術檢測發現有10種腸道細菌與纖維帽厚度正相關，9種腸道菌群負相關（圖1）。Liu等[10]研究顯示，相較于健康人群，冠心病患者的菌群特征存在較大差異，且某些細菌能通過調節宿主的牛磺酸、神經酰胺等代謝途徑從而影響動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）過程，從而確定腸道菌群與AS發病機制存在相互作用。Zheng等[11]研究發現，冠心病合并慢性腎衰竭患者腸道菌群中大腸桿菌、酵母菌水平升高，乳酸桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌水平降低，且各腸道菌群水平與動脈硬度指數存在相關性。由此可見，腸道菌群失衡與AS密切相關，但仍需更多臨床研究及動物實驗證實，以深入探究腸道菌群失衡與冠心病之間的關系。

注：*，P＜0.05；**，P＜0.01。

圖1 腸道細菌與冠心病纖維帽厚度的關系[9]

2.2 ?冠心病與腸道菌群中間代謝產物

腸道菌群通過攝入腸道內的營養成分，如膳食膽堿、卵磷脂、左旋肉堿等，經代謝產生多種中間產物影響AS的發展[12]。TMAO是一種腸道菌群依賴性代謝物，與冠心病存在密切關聯已得到多項研究證實（圖2）[13-14]。研究[15]表明，血清TMAO濃度升高冠心病發病風險增加，且高水平TMAO對預后主要不良心血管事件有較好的預測價值。Sardu等[16]研究發現，ST段抬高型心肌梗死合并高血糖患者普雷沃氏菌群豐度升高，且其豐度與血糖、血栓大小、TMAO濃度有關，隨訪發現普雷沃氏菌群豐度、TMAO濃度高的ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件發生風險更高，預后更差。丁酸鹽屬于SCFA的一種，Chen等[17]報道指出，腸道菌群中酪酸梭菌、乳酸桿菌、產氣莢膜梭菌等均能產生丁酸鹽，產丁酸鹽的細菌能通過維持菌群平衡、改善腸道屏障功能、調控基因表達預防AS惡性進展。研究[18]發現，高脂飲食可刺激腸道微生物組產生次級膽汁酸從而導致微生態失調，進而損害腸道屏障作用誘導LPS易位至血液，通過激活Toll樣受體信號通路加劇AS進程。另有研究[19]發現，脯氨酸/絲氨酸豐富卷曲螺旋蛋白1（proline/serine-richcoiled-coilprotein?1，PSRC1）敲除的ApoE小鼠血漿TMAO水平升高，將ApoE小鼠移植來自ApoE或PSRC1 ApoE小鼠的糞便，接受PSRC1 ApoE小鼠糞便者表現出血漿TMAO水平升高、斑塊脂質沉積和巨噬細胞積累，伴有血漿脂質水平升高和肝膽固醇轉運受損。此外，還存在其他腸道菌群中間代謝產物次級膽汁酸[20]、多胺[21]等，對冠心病發生及發展產生影響，但仍需設計試驗證實，為冠心病的靶點治療提供證據支持。

注：TLR，Toll樣受體；IL，白細胞介素；IFN，干擾素；TGF-β，轉化生長因子-β；Tr細胞，調節性T細胞；GPCR，G蛋白偶聯受體；TMA，三甲胺；FMO，黃素單氧化酶。

圖2??腸道菌群中間代謝產物與宿主相互作用致冠心病示意圖[13]

3 ?靶向干預腸道菌群治療冠心病相關機制

3.1 ?腸道菌群與內皮損傷

血管內皮損傷是AS病變的首要步驟，在多種AS危險因素（高脂飲食、高血壓、高血糖等）刺激下，血管內皮細胞活化并分泌大量細胞和血管黏附分子、趨化因子，將血液中的白細胞及單核細胞募集至內皮細胞，大量巨噬細胞生成，攝取氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）最終轉化為泡沫細胞，促進AS斑塊形成，斑塊正向重塑導致血管狹窄，最終演變為冠心病。Lin等[22]研究發現，腸道菌群失衡與原發性高血壓分級、炎癥因子及內皮功能障礙嚴重程度密切相關。Tsutsumi等[23]研究顯示，ApoE小鼠給予長鏈不飽和脂肪酸干預20周后，厚壁菌水平降低，阿克曼氏菌豐度增加，同時進行臨床隨機對照研究顯示，冠心病患者腸道菌群環境同樣改善，厚壁菌和/或擬桿菌水平降低，嗜黏蛋白阿克曼氏菌豐度增加，且血清TMAO得到改善。另有研究[24]顯示，在復制ApoE?AS模型小鼠過程中給予甘油磷酸膽堿（營養補充劑）干預后，腸道菌群結構改變，同時冠狀動脈內皮細胞中核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶信號通路激活，提示甘油磷酸膽堿能靶向調控腸道菌群活化血管內皮促進AS（圖3）。Bartolomaeus等[25]報道顯示，在飲用水中添加SCFA丙酸鹽能顯著減輕高血壓小鼠心臟肥大、血管功能障礙及高血壓，改善心血管損傷。AS發病基于血管內皮功能障礙，而炎癥反應是導致內皮功能障礙的慢性病理過程。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protenin 3，NLRP3）炎癥小體參與AS內皮功能障礙的機制已被證實。有報道[26]指出，腸道微生物及代謝產物參與調節NLRP3炎癥小體的活化，從而影響血管內皮功能，參與AS進程。由上述研究可知，靶向腸道菌群結構及代謝產物能通過影響血管內皮損傷參與AS過程，但具體機制仍需深入研究。

注：GPC，甘油磷酰膽堿；cutC編碼細菌，編碼膽堿TMA裂解酶的細菌；TMA，三甲胺；PLD，磷酸二酯酶；FMO，黃素單氧化酶；MAPK，絲裂原活化蛋白激酶。

圖3?甘油磷酸膽堿通過多種機制促進AS的示意圖[24]

3.2 ?腸道菌群與脂質代謝沉積

巨噬細胞清除oxLDL是一個漫長過程，當累積的oxLDL超出巨噬細胞清道夫受體結合能力時，巨噬細胞則作為脂質載體轉化為泡沫細胞，通過分泌大量細胞因子刺激血管平滑肌細胞遷移至內膜，分泌大量細胞外基質，加速AS。因此清除機體脂質代謝沉積是緩解AS進程的重要方法。定心方Ⅳ中藥組方：黃連、丹參、酸棗仁、靈芝，活性成分豐富多樣，如黃連中的小檗堿、黃連堿、巴馬汀等[27]多種生物堿具有清除脂質代謝沉積的作用，丹參活性成分丹參總酚酸[28]、丹參酮ⅡA[29]，靈芝中靈芝多糖、靈芝酸活性成分[30]。Zhang等[31]研究顯示，采用定心方Ⅳ飼喂ApoE?AS小鼠，小鼠主動脈中膽固醇沉積及血脂四項紊亂情況得到顯著改善，同時腸道菌群結構得到改善，其調控機制可能與定心方Ⅳ中的多種活性成分能通過肝X受體α/固醇調節元件結合蛋白2通路有關。另有研究[32]發現，給予干酪乳桿菌干預能改善酒精性肝損傷患者脂質代謝，調節腸道紊亂情況。Yadav等[33]認為發酵乳桿菌發酵乳能減輕高脂喂養大鼠血脂異常、氧化應激及炎癥反應，從而降低AS風險；Xu等[34]發現，與大米相比，燕麥中的益生元活性能調節腸道微生物菌群結構，更有助于降低膽固醇；Pathak等[35]應用膽堿三甲胺裂解酶抑制劑可通過降低膽汁酸合成關鍵酶——細胞色素P450家族成員7A1的表達，阻止飲食驅動的肝膽固醇積累。由此可知，靶向干預腸道菌群及代謝產物可通過減少脂質代謝沉積緩解AS進程，從而有助于冠心病的防治（圖4）[36]。

注：PYY，酪酪肽；GLP1，胰高血糖素樣肽-1；DMA，二十碳四烯酸；CYP，細胞色素P450酶；FMO3，黃素單氧化酶3；FAs，脂肪酸；CA，檸檬酸；CDCA，鵝去氧膽酸；BAs，次級膽汁酸；BSH，膽鹽水解酶

圖4??腸道菌群參與調控異常脂質代謝的途徑示意圖[36]

3.3 ?腸道菌群與單核細胞趨化

脂質過度沉積使血管內皮細胞受累，血管內皮細胞活化后分泌的趨化因子能趨化大量單核細胞至受損部位，進一步分化為巨噬細胞，因此，抑制單核細胞趨化同樣是緩解AS的重要機制。趨化因子是單核細胞趨化過程的重要因子，主要包括血管細胞黏附因子-1、單核細胞趨化蛋白-1、CXC基趨化因子家族、趨化因子CC配體家族等。Huang等[37]研究表明，通過耐力訓練有助于抑制血管細胞黏附因子-1、單核細胞趨化蛋白-1及促炎因子表達，并增加SCFA生成、調控腸道微生物菌群平衡，從而緩解AS病變程度。腸道菌群失衡可導致腸道黏膜屏障功能受損，Luissint等[38]在腸道屏障功能缺陷小鼠模型中發現，巨噬細胞表現出趨化因子CXC基序配體1減少及NF-κB活化降低，表明巨噬細胞依賴性中性粒細胞募集作用受腸道微生物菌群調節。有報道[39]發現，食用開心果有助于增加腸道副擬桿菌、乳酸桿菌等有益菌豐度，并減少波螺旋體、脫硫菌等炎癥相關菌群豐度，補充開心果同時高脂飲食的小鼠皮下及內臟脂肪組織中CC趨化因子配體2 mRNA水平下調，冠狀動脈損傷情況減輕。這說明可通過改善腸道菌群、影響單核細胞趨化作用，緩解AS。

3.4 ?腸道菌群與其他途徑

血栓形成是AS最嚴重的并發癥，血栓脫落會導致急性心肌梗死、腦卒中、下肢深靜脈血栓等，血栓形成的機制與血小板激活后炎癥反應加劇有關，白細胞及單核細胞趨化，最終導致血栓形成及血管閉塞。腸道菌群在血栓形成機制中的作用尚不完全明確。腸道菌群失衡時，過多的代謝產物LPS能通過腸道屏障進入血液循環，引起代謝性內毒素血癥，從而引起高凝狀態。報道[40]指出，植物乳桿菌HFY05可通過調節NF-κB通路相關的炎癥反應來減輕角叉菜膠誘導的小鼠血栓形成，同時發現HFY05能增加擬桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度，會降低厚壁菌豐度。另有研究[41]顯示，TMAO能引起血小板高反應性，促進血栓形成，并與心血管疾病有關。臨床研究[42]顯示，腸道菌群代謝產物TMAO水平與急性靜脈血栓栓塞癥預后死亡風險相關，血清TMAO水平＞25.75?μmol/L患者死亡風險是≤2.28 μmol/L的患者的1.02倍。此外，腸道菌群通過其他代謝產物抑制巨噬細胞生成及血小板活化已有相關報道[43]。仍需大量臨床及實驗研究探索腸道菌群通過何種途徑參與影響AS進程，為臨床中靶向腸道菌群防治冠心病提供更多依據。

4 ?結論

綜上所述，腸道菌群及代謝產物與宿主冠心病發生及發展之間的存在密切關聯，通過耐力運動、飲食結構調整、中西醫藥物等干預，可調節腸道菌群的結構及主要代謝產物TMAO、SCFA、次級膽汁酸、LPS等，這為冠心病的臨床防治提供了新思路。腸道菌群對冠心病的影響機制復雜，尤其是二者之間是因果關系還是相互關系尚未完全明確，需臨床學者繼續深入研究靶向腸道菌群干預AS的具體機制，以期為未來個體化精準醫療提供更多理論支持，同時為新一代益生菌、中醫藥等治療方案的提出提供有力支撐。

參 考 文 獻

[1]Ralapanawa U，Sivakanesan R. Epidemiology and the magnitude of coronary artery disease and acute coronary syndrome：a narrative review[J]. J Epidemiol Glob Health，2021，11（2）：169-177.

[2]Li J，Li X，Ross JS，et al. Fibrinolytic therapy in hospitals without percutaneous coronary intervention capabilities in China from 2001 to 2011：China PEACE-retrospective?AMI study[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2017，6（3）：232-243.

[3] 衛靖靖，朱明軍，王永霞，等. 心肌梗死中醫健康監測的臨床研究述評[J]. 中國中醫基礎醫學雜志，2023，29（5）：861-864.

[4] 復雜冠心病血運重建心臟團隊決策研究協作組. 復雜冠心病血運重建策略內外科專家共識[J]. 中國循環雜志，2022，37（11）：1073-1085.

[5] ?北京護理學會心血管專業委員會. 冠心病患者心臟康復健康教育處方護理專家共識[J]. 中華現代護理雜志，2022，28（9）：1121-1127.

[6]Bae JW，Woo SI，Lee J，et al. mHealth interventions for lifestyle and risk factor modification in coronary heart disease：randomized controlled trial[J]. JMIR Mhealth Uhealth，2021，9（9）：e29928.

[7]Javdan B，Lopez JG，Chankhamjon P，et al. Personalized mapping of drug metabolism by the human gut microbiome[J]. Cell，2020，181（7）：1661-1679.e22.

[8]Krautkramer KA，Fan J，B?ckhed F. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates[J]. Nat Rev Microbiol，2021，19（2）：77-94.

[9]Nakajima A，Mitomo S，Yuki H，et al. Gut microbiota and coronary plaque characteristics[J]. J Am Heart Assoc，2022，11（17）：e026036.

[10]Liu H，Chen X，Hu X，et al. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity[J]. Microbiome，2019，7（1）：68.

[11]Zheng X，Li J，Gou Y，et al. Changes in intestinal flora from chronic renal failure complicated with coronary heart disease and its correlation with arterial stiffness index[J]. Altern Ther Health Med，2023，29（1）：252-257.

[12]Jia J，Dou P，Gao M，et al. Assessment of causal direction between gut microbiota-dependent metabolites and cardiometabolic health：a bidirectional Mendelian randomization analysis[J]. Diabetes，2019，68（9）：1747-1755.

[13]Kim M，Huda MN，Bennett BJ. Sequence meets function-microbiota and cardiovascular disease[J]. Cardiovasc Res，2022，118（2）：399-412.

[14]邢團結，婁煥堃，李鵬，等. 血清氧化三甲胺水平與冠心病及冠狀動脈狹窄程度的相關性分析[J]. 蚌埠醫學院學報，2023，48（4）：466-469，473.

[15]Amrein M，Li XS，Walter J，et al. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide （TMAO） and cardiovascular risk in patients with suspected functionally relevant coronary artery disease （fCAD）[J]. Clin Res Cardiol，2022，111（6）：692-704.

[16]Sardu C，Consiglia Trotta M，Santella B，et al. Microbiota thrombus colonization may influence athero-thrombosis in hyperglycemic patients with ST segment elevation myocardialinfarction（STEMI）. Marianella study[J]. Diabetes Res Clin Pract，2021，173：108670.

[17]Chen W，Zhang S，Wu J，et al. Butyrate-producing bacteria and the gut-heart axis in atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta，2020，507：236-241.

[18]Anto L，Blesso CN. Interplay between diet，the gut microbiome，and atherosclerosis：role of dysbiosis and microbial metabolites on inflammation and disordered lipid metabolism[J]. J Nutr Biochem，2022，105：108991.

[19]Luo T，Guo Z，Liu D，et al. Deficiency of PSRC1 accelerates atherosclerosis by increasing TMAO production via manipulating gut microbiota and flavin monooxygenase 3[J]. Gut Microbes，2022，14（1）：2077602.

[20]陳嫚，劉洪濤，林相豪，等. 基于腸道菌群及膽汁酸代謝探討動脈粥樣硬化的發病機制[J]. 現代中西醫結合雜志，2022，31（5）：709-713.

[21]Sieckmann T，Kirschner KM. Polyamines，metabolites and metabolomics[J]. Acta Physiol （Oxf），2020，229（3）：e13480.

[22]Lin Y，Wu SH，Wang XH，et al. Associations of imbalance of intestinal flora with severity of disease，inflammatory factors，adiponectin，and vascular endothelial function of hypertension patients[J]. Kaohsiung J Med Sci，2022，38（2）：165-173.

[23]Tsutsumi R，Yamasaki Y，Takeo J，et al. Long-chain monounsaturated fatty acids improve endothelial function with altering microbial flora[J]. Transl Res，2021，237：16-30.

[24]Wang Z，Hazen J，Jia X，et al. The nutritional supplement?L-alpha glycerylphosphorylcholine promotes atherosclerosis[J]. Int J Mol Sci，2021，22（24）：13477.

[25]Bartolomaeus H，Balogh A，Yakoub M，et al. Short-chain fatty acid propionate protects from hypertensive cardiovascular damage[J]. Circulation，2019，139（11）：1407-1421.

[26]Zhang XN，Yu ZL，Chen JY，et al. The crosstalk between NLRP3 inflammasome and gut microbiome in atherosclerosis[J]. Pharmacol Res，2022，181：106289.

[27]陳雯雯，拜年，管娜，等. 基于網絡藥理學和分子對接探討黃連治療高脂血癥的作用機制[J].新疆醫科大學學報，2022，45（9）：1020-1028.

[28]徐卓，項想，尚爾鑫，等. 丹參莖葉總酚酸對2型糖尿病腎病小鼠腸道菌群和短鏈脂肪酸的調節作用[J]. 藥學學報，2021，56（4）：1035-1048.

[29]黃敏，楊燕.丹參酮ⅡA聯合CASC2對甲狀腺癌細胞增殖、凋亡、遷移、侵襲的影響[J].中國細胞生物學學報，2021，43（5）：947-955.

[30]吳睿婷，付王威，萬敏，等. 黑靈芝多糖對糖尿病大鼠血糖血脂調節及腸道菌群的影響[J]. 食品科學，2022，43（5）：91-102.

[31]Zhang Y，Gu Y，Chen Y，et al. Dingxin Recipe IV attenuates atherosclerosis by regulating lipid metabolism through LXR-α/SREBP1 pathway and modulating the gut microbiota in ApoE-/-?mice fed with HFD[J]. J Ethnopharmacol，2021，266：113436.

[32]Li X，Liu Y，Guo X，et al. Effect of Lactobacillus casei on lipid metabolism and intestinal microflora in patients with alcoholic liver injury[J]. Eur J Clin Nutr，2021，75（8）：1227-1236.

[33]Yadav R，Khan SH，Mada SB，et al. Consumption of probiotic Lactobacillus fermentum MTCC：5898-fermented milk attenuates dyslipidemia，oxidative stress，and inflammation in male rats fed on cholesterol-enriched diet[J]. Probiotics Antimicrob Proteins，2019，11（2）：509-518.

[34]Xu D，Feng M，Chu Y，et al.?The prebiotic effects of oats on blood lipids，gut microbiota，and short-chain fatty acids in mildly hypercholesterolemic subjects compared with rice：a randomized，controlled trial[J]. Front Immunol，2021，12：787797.

[35]Pathak P，Helsley RN，Brown AL，et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2020，318（6）：H1474-H1486.

[36]Lei L，Zhao N，Zhang L，et al. Gut microbiota is a potential goalkeeper of dyslipidemia[J]. Front Endocrinol （Lausanne），2022，13：950826.

[37]Huang WC，Tung CL，Yang YSH，et al. Endurance exercise ameliorates Western diet-induced atherosclerosis through modulation of microbiota and its metabolites[J]. Sci Rep，2022，12（1）：3612.

[38]Luissint AC，Williams HC，Kim W，et al. Macrophage-dependent neutrophil recruitment is impaired under conditions of increased intestinal permeability in JAM-A-deficient mice[J]. Mucosal Immunol，2019，12（3）：668-678.

[39]Terzo S，Mulè F，Caldara GF，et al. Pistachio consumption alleviates inflammation and improves gut microbiota composition in mice fed a high-fat diet[J]. Int J Mol Sci，2020，21（1）：365.

[40]Zeng S，Yi R，Tan F，Sun P，et al. Lactobacillus plantarum?HFY05 attenuates carrageenan-induced thrombosis in mice by regulating NF-κB pathway-associated inflammatory responses[J]. Front Nutr，2022，9：813899.

[41]雍晨，黃國順，葛宏偉，等. 中醫藥調節腸道菌群代謝產物氧化三甲胺干預慢性腎臟病及其并發癥的研究進展[J]. 中國中藥雜志，2023，48（2）：321-328.

[42]Reiner MF，Müller D，Gobbato S，et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine-N-oxide（TMAO） shows a U-shaped association with mortality but not with recurrent venous thromboembolism[J]. Thromb Res，2019，174：40-47.

[43]Vadaq N，Schirmer M，Tunjungputri RN，et al. Untargeted plasma metabolomics and gut microbiome profiling provide novel insights into the regulation of platelet reactivity in healthy individuals[J]. Thromb Haemost，2022，122（4）：529-539.

收稿日期：2023-08-03