劈離式肝移植術后成功妊娠分娩1例并文獻復習

趙柳　徐琳　劉虹　郭源　李志強　蔡金貞　臧運金　饒偉

［摘要］目的探討劈離式肝移植（SLT）術后患者妊娠分娩的臨床管理經驗。方法收集1例我院器官移植中心收治的SLT術后妊娠并成功分娩患者的臨床資料，并復習相關文獻。結果患者因“自身免疫性肝炎后肝硬化（失代償期）”接受同種異體原位SLT，術后出現輕度急性排斥反應，經調整免疫抑制藥物治療后好轉。患者術后2年自然妊娠，因既往服用麥考酚鈉腸溶片，選擇終止妊娠并停用該藥。術后3年再次妊娠并出現移植物波動，予調整抗排異藥物劑量、保肝對癥治療、先兆早產保胎治療等處理，最終在肝移植科、產科和新生兒科等相關學科共同指導下，于孕35周剖宮產誕下1名健康女嬰。結論SLT受者雖然孕期可能出現移植物功能波動、早產等情況，但在多學科共同合作、科學指導用藥及密切隨訪監測下，亦可以獲得滿意預后。

［關鍵詞］肝移植；預后；妊娠；免疫抑制劑；移植物排斥；肝功能不全

［中圖分類號］R657.3；R617;R714［文獻標志碼］A

Successful pregnancy and delivery after split liver transplantation： A case report and literature review? ZHAO Liu， XU Lin， LIU Hong， GUO Yuan， LI Zhiqiang， CAI Jinzhen， ZANG Yunjin， RAO Wei （Division of Hepatholgy Liver Disease Center， Department of Organ Transplantation Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the experience in the clinical management of pregnancy and delivery after split liver transplantation （SLT）. MethodsRelated clinical data were collected from a patient who became pregnant and delivered successfully after SLT in the Organ Transplantation Center of our hospital， and a literature review was also performed. ResultsThe patient underwent allogeneic orthotopic SLT due to decompensated liver cirrhosis after autoimmune hepatitis and developed mild acute rejection after surgery， which was improved after the adjustment of immunosuppressive drugs. The patient became pregnant spontaneously at 2 years after surgery， and due to the medication history of mycophenolate sodium enteric-coated tablets， she decided to terminate pregnancy and withdraw from this drug. The patient became pregnant again at 3 years after surgery and expe-rienced fluctuations in graft function， and a series of treatments were given， such as adjustment of the dose of anti-rejection drugs， liver-protecting symptomatic treatment， and tocolytic therapy for threatened preterm labor. Finally under the guidance of liver transplantation， obstetrics， and neonatology， the patient gave birth to a healthy girl by cesarean section at 35 weeks of gestation. ConclusionAlthough SLT recipients may experience the situations such as fluctuations in graft function and preterm birth， they can achieve a satisfactory prognosis under multidisciplinary collaboration， scientific medication guidance， and close follow-up monitoring.

［KEY WORDS］Liver transplantation; Prognosis; Pregnancy; Immunosuppressive agents; Graft rejection; Hepatic insufficiency

近年來，肝移植（LT）手術總量以及患者術后長期存活率均有明顯升高，且育齡期女性患者接受LT的數量也有所增加[1]，97%的女性患者可在移植后數月內恢復性功能和生育能力，全肝LT術后女性患者成功妊娠的案例屢見不鮮[2]。劈離式肝移植（SLT）在緩解當前嚴重LT供體短缺矛盾、增加肝移植物的利用率和降低等待受者死亡率等方面，起到了顯著作用[3]，目前SLT術后女性患者妊娠及分娩的案例報道尚少，本文總結了1例于我院行SLT且術后成功分娩受者的臨床資料，并結合文獻進行復習，將病例報告如下。

1臨床資料

患者，女，38歲，體質量53 kg，因“自身免疫性肝炎后肝硬化（失代償期）”于2015年8月4日在我院器官移植中心接受同種異體原位SLT，移植物為公民逝世后器官捐獻供肝的右半肝，質量1 138 g，移植物和受體質量比值為0.021 5，術后給予口服“他克莫司膠囊（2 mg，每12 h 1次）＋麥考酚鈉腸溶片（180 mg，每日2次）＋甲潑尼龍片（12 mg，每日1次）”三聯免疫抑制方案治療，患者術后肝功能恢復良好，定期歸院復查，于肝移植術后半年停止服用甲潑尼龍片。

2017年11月，患者隨診檢查發現肝功能異常，無貧血、乏力、黃疸等，實驗室檢查結果顯示丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 234 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）153 U/L，堿性磷酸酶（ALP）121 U/L，總膽汁酸 19.51 μmol/L，他克莫司血藥濃度5.8 μg/L，考慮為輕度急性排斥反應。予以調整他克莫司的劑量（4 mg，每12 h 1次），使藥物濃度維持在10.3～10.6 μg/L，以及保肝對癥治療，治療1個月后肝功能恢復正常。2周后患者意外妊娠，考慮其孕前長期服用的麥考酚鈉腸溶片具有較強的致畸性[4]，故建議其停用麥考酚鈉腸溶片并終止妊娠。之后定期復查，移植物功能及腎功能均維持穩定。

2018年9月22日，患者再次自然妊娠，因其為高齡初產婦，要求繼續妊娠意愿強烈，故予以保胎治療。經產科醫師協助診治并密切監測孕婦及胎兒情況，患者早期妊娠各項檢查指標均正常。2019年1月23日患者移植物功能出現異常，ALT 185 U/L，AST 116 U/L，他克莫司血藥濃度 4.5～6.5 μg/L，無其他不適，予調整他克莫司口服劑量為4 mg，每12 h 1次，同時加服熊去氧膽酸膠囊500 mg，每日3次，治療2個月后肝功能恢復正常。后期定期復查血常規、肝功能、他克莫司血藥濃度、胎兒超聲等，孕婦及胎兒發育各項指標基本符合孕周（表1、2）。孕34周后患者出現全血細胞減少并陰道流血，收入產科。超聲檢查胎兒胎盤無異常，經肝移植科、麻醉科、血液內科及產科會診，考慮為其既往基礎病肝硬化失代償期導致[5]，給予紅細胞輸注以改善貧血，并繼續保胎治療。

患者孕35周時，考慮胎兒已經發育較成熟，為減少患者移植肝臟及全身各系統負擔，在全身麻醉下行子宮下段橫切口剖宮產術，順利娩出一體質量為2 500 g女嬰，新生兒1 min Apgar評分為9分，5 min為10分，生化及代謝相關檢查指標均未見明顯異常。患者術中術后出血不多，恢復良好，移植物功能穩定，于剖宮產術后4 d出院，繼續口服他克莫司膠囊（4 mg，每12 h 1次）抗排異治療。患者現定期復查，他克莫司血藥濃度波動于5.6～11.9 μg/L，血常規和肝功能基本正常。女嬰接受母乳和奶粉混合喂養，其各項生長發育指標亦未見明顯異常。

2討論

20世紀80年代后期，德國醫生PICHLMAYR等[6]率先實施了SLT術，該術式的開展和普及顯著降低了終末期肝病患者病死率[7]。據歐洲SLT登記處統計，SLT患者生存率及移植物存活率與全肝LT相似[8-11]。隨著LT受者術后存活率的增高，更多受者將進入生育年齡并且具備妊娠可能[12]。自1978年WALCOTT等[13]報道了LT受者首次成功妊娠的案例，相繼有大量全肝LT術后婦女分娩的報道出現，但在國內外研究中SLT術后成功妊娠的相關報道則較少。

患有終末期肝病的女性生殖功能受損，月經不調、閉經和不育癥的發生率約占50%。據報道，大多數LT受者在移植后6個月后可恢復月經和生育能力[14]，但妊娠可能導致其出現嚴重并發癥，如移植排斥反應、先兆子癇、自發流產等，且其剖宮產和早產的發生率均高于普通人群[15]，而胎兒則有受免疫抑制藥物影響致畸或宮內死亡的風險。導致不良妊娠的誘因還包括LT術與妊娠的時間間隔[16-17]。KAMARAJAH等[18]研究證實，LT后12個月內妊娠是死產的危險因素，而早產發生率則為31%。另外，為確保移植物功能穩定性，LT受者在妊娠期間仍應繼續進行免疫抑制治療[19]。臨床上最常見的免疫抑制劑如他克莫司或環孢霉素對胚胎致畸的作用較小，甲潑尼龍為皮質類固醇激素，在妊娠期間常規劑量使用亦不足以致畸，但如麥考酚鈉等明確導致流產（發生率33%～45%）和胎兒先天性畸形的藥物，孕期應禁忌使用[20]。本例患者SLT后2年第1次妊娠，考慮其口服的麥考酚鈉腸溶片具有強致畸性而人為終止妊娠；第2次妊娠前已停用致畸藥物9個月，妊娠后定期復查肝功能及他克莫司血藥濃度，妊娠結局雖為早產、剖宮產，但胎兒發育及生后各項指標基本正常。

LT女性育齡受者對妊娠懷有極大憂慮[21]，為避免不良影響，LT受者妊娠期間的治療方案需移植科、肝病科、產科和新生兒科等多學科專家團隊共同參與制定，以確保良好妊娠結局[22-23]。LT受者孕12周前需每4周監測一次移植物功能和免疫抑制劑血藥濃度，孕12～32周期間每4～8周監測一次，孕32周后應每2周監測一次，孕36周后則應每周監測一次直至分娩[24]。本例患者自發現第2次妊娠后，每月于門診復查肝功能及他克莫司血藥濃度，于妊娠34周再次復查，最終于妊娠35＋3周分娩。根據國內報道，LT術后妊娠患者為高危妊娠人群，除常規的妊娠檢查外，還應在肝移植科和肝病科密切隨訪以監測移植物功能，即使患者無任何臨床癥狀，也應經常評估ALT、AST、膽紅素、乳酸脫氫酶和凝血酶原時間國際標準化比值水平[25-26]。另外，LT患者因長期接受免疫抑制劑治療，妊娠期除監測免疫抑制劑血藥濃度、肝腎功等指標外，還應避免細菌和病毒感染，并由多學科團隊綜合管理，一旦出現異常指標，應及時調整用藥予以糾正。

LT受者妊娠的另一個不良結局是同種異體移植物排斥反應。據報道，LT術后早期如妊娠，發生急性細胞排斥反應的風險將顯著增高，而術后12個月妊娠則該風險降低[18]。LT術后肝功能異常的患者在妊娠期間移植肝排斥反應發生率高，故建議移植肝功能異常的受者應暫時避免妊娠[24]。正常妊娠期亦可引起肝功能異常，如胎盤的產生可導致ALP在妊娠晚期升高、胎兒肝臟可產生甲胎蛋白（AFP）使孕婦血清AFP水平升高等，因此臨床需仔細鑒別正常妊娠所致肝功能異常與移植肝排斥反應[27]。本例患者第1次妊娠前出現以ALT、AST及ALP升高為主的肝功能異常，第2次妊娠16周時再次出現以ALT、AST升高為主的肝功能異常，盡管第2次妊娠與SLT間隔3年，但考慮患者較年輕，出現排斥反應可能性大，且肝功能經抗排斥治療后好轉，故不除外此次肝功能波動與妊娠誘發的移植物排斥反應有關（肝臟穿刺活檢因對孕婦風險較高而未實施）。因此對于LT受者而言，妊娠期間應密切監測移植物功能，及時調整免疫抑制劑方案，避免或減輕移植物排斥反應。

相較于全肝LT，SLT可相對增加腹腔內容積，為妊娠期胎兒發育提供更為寬敞的生長環境[28]。本例SLT術后成功妊娠的臨床經驗，說明接受SLT的育齡期婦女在科學指導用藥及監測下，能夠保證移植物功能穩定，并獲得安全滿意的妊娠結果。希望本病例可為今后我國SLT術后妊娠的科學管理提供一定參考。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27182）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者貢獻：饒偉、蔡金貞、臧運金、李志強、郭源、趙柳參與了研究設計；趙柳、徐琳、劉虹參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1]TURKYILMAZ G， YASA C， DURAL O， et al. Pregnancy in liver transplant recipients： A single center outcomes[J]. J Obstet Gynaecol Res， 2018，44（10）：1882-1886.

[2]ZULLO F， SACCONE G， DONNARUMMA L， et al. Pregnancy after liver transplantation： A case series and review of the literature[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2021，34（19）：3269-3276.

[3]HASHIMOTO K， FUJIKI M， QUINTINI C， et al. Split liver transplantation in adults[J]. World J Gastroenterol， 2016，22（33）：7500-7506.

[4]周明芳，張麗菊. 2016年意大利肝病學會肝移植術后妊娠意見書[J]. 臨床肝膽病雜志， 2016，32（10）：1853-1857.

[5]GINS P， KRAG A， ABRALDES J G， et al. Liver cirrhosis[J]. Lancet. 2021，398（10308）：1359-1376.

[6]PICHLMAYR R， RINGE B， GUBERNATIS G， et al. Transplantation of a donor liver to 2 recipients （splitting transplantation）：A new method in the further development of segmental liver transplantation[J]. Langenbecks Arch Chir， 1988，373（2）：127-130.

[7]CHERUKURU R， REDDY M S， SHANMUGAM N P， et al. Feasibility and safety of split-liver transplantation in a nascent framework of deceased donation[J]. Liver Transpl， 2019，25（3）：450-458.

[8]DE GOYET J D V. Split liver transplantation in Europe： 1988 to 1993[J]. Transplantation， 1995，59（10）：1371-1376.

[9]GE J， PERITO E R， BUCUVALAS J， et al. Split liver transplantation is utilized infrequently and concentrated at few transplant centers in the United States[J]. Am J Transplant， 2020，20（4）：1116-1124.

[10]HACKL C， SCHMIDT K M， SSAL C， et al. Split liver transplantation： Current developments[J]. World J Gastroenterol， 2018，24（47）：5312-5321.

[11]VITALE A， DONATO M F. From individual to population-based benefit of split liver transplantation[J]. Dig Liver Dis， 2019，51（2）：181-182.

[12]NURE E， PASCALE M M， FRONGILLO F， et al. Pregnancy after liver transplant： Neonatal outcomes and long-term maternal follow-up[J]. Transplant Proc， 2019，51（9）：2948-2951.

[13]WALCOTT W O， DERICK D E， JOLLEY J J， et al. Successful pregnancy in a liver transplant patient[J]. Am J Obstet Gynecol， 1978，132（3）：340-341.

[14]RAHIM M N， LONG L S， PENNA L， et al. Pregnancy in li-ver transplantation[J]. Liver Transpl， 2020，26（4）：564-581.

[15]HIGASHI H， OBARA H， MIYAKOSHI K， et al. First successful perinatal management of pregnancy after ABO-incompatible liver transplantation[J]. World J Gastroenterol， 2017，23（3）：547-550.

[16]金海，汪根樹，陳規劃. 肝移植術后妊娠的研究進展[J]. 器官移植， 2013，4（1）：50-51，55.

[17]GLMSER ， KINAP M， YANIK F B， et al. How safe is pregnancy after liver transplantation？ A large case series study at tertiary referral center in Turkey[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2020，33（7）：1218-1224.

[18]KAMARAJAH S K， ARNTDZ K， BUNDRED J， et al. Outcomes of pregnancy in recipients of liver transplants[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2019，17（7）：1398-1404.e1.

[19]DOKMAK A， TRIVEDI H D， BONDER A， et al. Pregnancy in chronic liver disease： Before and after transplantation[J]. Ann Hepatol， 2021，26：100557.

[20]SAWAS T， SIMONETTO D A. Should pregnancy after liver transplantation bring joy or fear？ [J]. Clin Gastroenterol He-patol， 2019，17（7）：1251-1252.

[21]YOSHIMURA Y， UMESHITA K， KUBO S， et al. Anxieties and coping methods of liver transplant recipients regarding pregnancy and delivery[J]. J Adv Nurs， 2016，72（8）：1875-1885.

[22]PRODROMIDOU A， KOSTAKIS I D， MACHAIRAS N， et al. Pregnancy outcomes after liver transplantation： A syste-matic review[J]. Transplant Proc， 2019，51（2）：446-449.

[23]VALENTIN N， GUERRIDO I， ROZENSHTEYN F， et al. Pregnancy outcomes after liver transplantation： A systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol， 2021，116（3）：491-504.

[24]WESTBROOK R H， DUSHEIKO G， WILLIAMSON C. Pregnancy and liver disease[J]. J Hepatol， 2016，64（4）：933-945.

[25]陳真，文天夫. 肝移植術后妊娠[J]. 中國普外基礎與臨床雜志， 2006，13（4）：487-489，492.

[26]BASKIRAN A， KARAKAS S， INCE V， et al. Pregnancy after liver transplantation： Risks and outcomes[J]. Transplant Proc， 2017，49（8）：1875-1878.

[27]ALGHAMDI S， FLECKENSTEIN J. Liver disease in pregnancy and transplant[J]. Curr Gastroenterol Rep， 2019，21（9）：43.

[28]PERKINS J D， DICK A A， HEALEY P J， et al. New evidence supporting increased use of split liver transplantation[J]. Transplantation， 2020，104（2）：299-307.

（本文編輯 耿波 厲建強）