MYH9基因突變相關血小板減少癥1例

王藝霖　司紹永　姜健　泥永安　王美雯　仲任

患兒，女，1歲1月，因反復血小板減少持續7月余入院。患兒既往體健，母親孕期健康，父母親否認近親結婚。患兒姐姐身體健康，否認有家族性遺傳代謝病史及傳染性疾病病史。初診時查體：面部散在濕疹，頦部為著，全身可見散在的紅色皮疹，壓之褪色，心肺腹部檢查無異常；血常規檢查：血小板32×109/L，其余兩系無異常；血凝常規、尿便常規、EB病毒DNA、巨細胞病毒DNA、抗雙鏈DNA檢測無異常。消化系統超聲檢查無明顯異常，WAS基因全部外顯子區域檢測結果陰性。診斷為免疫性血小板減少癥。給予多次輸注丙種球蛋白治療，血小板計數回升不明顯，復查血小板計數波動于11×109～61×109/L。骨髓細胞學檢查示全片共見巨核細胞202個，分類計數20個，均為顆粒型巨核細胞，血小板少見。外周血涂片示血小板散在，少部分血小板體積較大，未發現中性粒細胞包涵體。

經患兒父母知情同意并通過醫學倫理審核后，采集患兒和父母親的外周血，行全外顯子基因檢測。結果示患兒存在1個MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變：該突變位于17號外顯子，2104號核苷酸由胞嘧啶C變為胸腺嘧啶T（c.2104C＞T），為雜合突變，導致第702號氨基酸由精氨酸變為半胱氨酸（p.R702C），為錯義突變，且為致病性突變。通過家系驗證分析，患兒的父母親均無該位點變異，該變異為自發突變，診斷為MYH9基因突變相關血小板減少癥（MYH9-RD）（圖1）。

圖1先證者及其父母基因檢測結果

討論MYH9-RD是一種常染色體顯性遺傳的血小板減少癥，臨床特征包括血小板減少，外周血中可見巨大血小板和中性粒細胞包涵體，部分患者可能有非血液學臨床表現，包括感覺神經性耳聾、腎病和白內障[1]。發病率約為1/10萬，20%～40%為散發病例[2]。

MYH9基因編碼非肌性肌球蛋白重鏈ⅡA（NMMHC-ⅡA），NMMHC-ⅡA在細胞運動、分裂、趨化、吞噬和維持細胞形狀等方面起重要作用[3]。NMMHC-ⅡA由3部分組成，頭部（或運動）域（由外顯子第2～19編碼）、頸部域（由外顯子第20編碼）和尾域（由外顯子第21～41編碼）。NMMHC-ⅡA異?？赡軙茐募毎羌艿慕M成和重組，從而導致巨核細胞生成異常血小板，致血小板減少癥[4]。MHY9相關疾病存在明顯的基因型-表型相關性，頭部（運動）域突變導致患者出血傾向較重，伴發有進行性腎病和耳聾的患者出血風險更高且進展更快，頸部域、尾域突變導致患者出血表現相對較輕，出現非血液系統癥狀的風險也較小[1]。

MYH9基因位于人類第22號染色體長臂上（22q12.3-13.1），包含41個外顯子，全長約106 791 bp[4-5]。檢索Global Variome數據庫顯示，全球已報道有273個MYH9基因突變體，80多種突變類型，主要是點突變[6]，也有移碼突變、插入突變及缺失突變。其中有6個熱點突變分別位于第2、17、27、31、39、41號外顯子，分別編碼96、702、1165、1424、1841和1933號氨基酸，R702、E1841K、D1424N或D1424H、R1165為常見突變類型，占突變類型的80%[1]。本例患兒基因檢測存在1個MYH9基因c.2104C＞T（p.R702C）的雜合突變，位于17號外顯子（NM_002473），導致氨基酸p.R702C改變，該變異位于熱點突變區域，為致病性突變，在正常人群數據庫為低頻變異；相同位置的突變已有報道，但氨基酸變化不同[7]，該核苷酸變化為2104C＞A，氨基酸變化為Arg702Ser。通過家系驗證分析，患兒的父母親均無該位點變異，此變異為患兒自發突變，患兒姐姐無相關臨床表現，未進行基因型檢測。從頭突變不是罕見的事件，以前的報告顯示，MYH9中自發突變的占20%～35%[8]。

MYH9-RD的臨床特征包括出現血小板減少癥（血小板減少超過40%），血小板巨大（血小板直徑＞3.9 μm），外周血涂片可見外周血白細胞中出現Dohle體樣包涵體。MYH9-RD的臨床進展個體差異大，患兒出生時可僅表現為血小板減少癥和血小板巨噬細胞增多癥，臨床多表現為輕重度出血傾向，這與患兒的血小板減少程度不同有關，血小板計數持續低于50×109/L可能導致自發性出血，可能會危及患兒的生命。大多數MYH9-RD患兒在嬰兒期或成年期會出現其他臨床表現[9-10]：將近50%的患者會出現感音神經性耳聾，18%的患者可以出現老年性白內障，25%的患者會出現蛋白尿性腎病，在大多數情況下會演變為腎功能衰竭（ESRF），并易導致終末期腎臟疾?。‥SRD），需透析或腎移植治療。本例患兒年齡較小，目前僅表現為血小板減少，暫未出現血液系統外的臨床表現，需繼續隨訪觀察。

MYH9-RD常被漏診或誤診為免疫性血小板減少癥或其他常見的血小板減少性疾病，臨床上血細胞分析儀檢測時可能會漏掉巨大血小板。中性粒細胞包涵體在MYH9-RD的診斷中發揮重要作用，外周血涂片采用Wright-Giemsa染色時，表現為嗜堿性包涵體，染色較淺而易被忽視，導致誤診?？梢圆捎瞄g接免疫熒光技術對包涵體進行定位和本質鑒定，輔助診斷。本例患兒外周血涂片未發現中性粒細胞包涵體，首先診斷為免疫性血小板減少癥，經丙種球蛋白治療效果不佳，后通過全外顯子基因檢測發現患兒有MYH9基因變異，明確診斷為MYH9-RD。

由于該病的罕見性以及缺乏廣泛接受的治療指南，MYH9-RD尚無有效治療方法，常見的血小板減少癥治療方法如糖皮質激素、丙種球蛋白、脾切除等基本無效。預防自發性出血為重中之重，尤其是中度和重度血小板減少癥的MYH9-RD患者，臨床治療更具有挑戰性。應避免使用影響血小板功能的藥物，定期隨診，正確和早期的基因診斷對于MYH9-RD患兒的治療至關重要。［關鍵詞］MYH9基因突變相關血小板減少癥；突變；血小板減少；診斷；治療學；病例報告

［中圖分類號］R725.5;R725.582;R394［文獻標志碼］B

作者聲明：王藝霖、仲任、姜健、泥永安參與了研究設計；王藝霖、司紹永、王美雯參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

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（本文編輯耿波厲建強）