基于Apriori算法與因子分析探討帕金森病的中醫(yī)藥用藥規(guī)律

劉煜 李鳴 楊瓊 楊春娣

摘要 目的：運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中醫(yī)藥治療帕金森病用藥的相互關(guān)系。方法：收集中醫(yī)藥方劑治療帕金森病的相關(guān)文獻(xiàn)，建立中藥數(shù)據(jù)庫，采用SPSS軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析探討各藥物相互關(guān)系。結(jié)果：中醫(yī)藥治療帕金森病高頻用藥排名居前6位為白芍、熟地黃、當(dāng)歸、甘草、鉤藤、天麻，并對其進(jìn)行聚類分析及因子分析，得出7類組方和11類公因子。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出中藥用藥以白芍-熟地黃核心藥對進(jìn)行加減。結(jié)論：中醫(yī)藥治療帕金森病常以滋陰養(yǎng)血為主要原則，平肝息風(fēng)、化痰散結(jié)、開竅醒神等為常用治療方法，其核心藥對為白芍-熟地黃。

關(guān)鍵詞 帕金森病；震顫麻痹；聚類分析；關(guān)聯(lián)分析；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；用藥規(guī)律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.008

Medication Rules of TCM for Parkinson′s Disease Based on Apriori Algorithm and Factor Analysis

LIU Yu， LI Ming， YANG Qiong， YANG Chundi

Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430061， Hubei， China

Corresponding Author LI Ming， E-mail： 385579@qq.com

Abstract Objective：To analyze the

medicntion rule of traditional Chinese medicine（TCM） for the treatment of Parkinson′s disease.Methods：The literature on the treatment of Parkinson′s disease by TCM prescription was collected to esfa blish the TCM database，and the relationship between the drugs was discussed by SPSS software through complex network analysis.Results：The top 5 high-frequency drugs were radix paeoniae alba，prepared rehmannia root，Angelica sinensis，liquorice，uncaria，gastrodia elata.The cluster analysis and factor analysis were carried out，and 7 types of prescriptions and 11 types of common factors were obtained.Association rule analysis showed that radix paeoniae alba and prepared rehmannia root were the core drug pairs.Conclusion：The main principle of TCM for treatment of Parkinson′s disease is nourishing Yin and nourishing blood，and the common treatment methods are calming liver and calming wind，resolving phlegm and dispersing nodules，inducing resuscitation.The core drug pair is radix paeoniae alba and prepared rehmannia root.

KeywordsParkinson′s disease; tremor palsy; clustering analysis; correlation analysis; complex networks; medication rule

基金項(xiàng)目 湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（No.2015CFA089）

作者單位 1.湖北省中醫(yī)院（武漢430061）；2湖北中醫(yī)藥大學(xué)

通訊作者 李鳴，E-mail：385579@qq.com

引用信息 劉煜，李鳴，楊瓊，等.基于Apriori算法與因子分析探討帕金森病的中醫(yī)藥用藥規(guī)律［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（3）：445-451.

帕金森病（Parkinson′s disease，PD），又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主要特征^［1］。作為最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，帕金森病的患病率占全球人口的0.2%^［2-3］。帕金森病主要由中腦實(shí)質(zhì)性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和神經(jīng)元路易體發(fā)育的變性或病理生理損失引起的，這與其他因素有關(guān)，如衰老、家族史、環(huán)境化學(xué)物質(zhì)和農(nóng)藥暴露^［4］。帕金森病的復(fù)雜性帶來了臨床挑戰(zhàn)，包括早期難以做出明確診斷、后期難以處理以及沒有任何治療可以減緩神經(jīng)退行性病變的進(jìn)展。正因如此，該病不僅影響到病人的身心健康，還給社會及家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^［5］。在帕金森病的臨床治療上，西醫(yī)治療常以多巴胺能藥物與抗膽堿能藥為主，但僅可緩解輕、中度帕金森病病人錐體外系癥狀及體征，對重度病人療效欠佳，且藥物半衰期長，短期內(nèi)不能及時控制相關(guān)癥狀。中醫(yī)學(xué)者經(jīng)過長期臨床研究和反復(fù)摸索，對帕金森病的中醫(yī)診療提供了不少思路及經(jīng)驗(yàn)^［6］。中醫(yī)學(xué)將帕金森病歸納在“顫證”病證范疇。該病病位在腦，累及肝、脾、腎三臟。目前，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)作為一種以網(wǎng)絡(luò)化建模研究復(fù)雜現(xiàn)象的分析方法已經(jīng)受到廣泛的應(yīng)用^［7］。因此，本研究采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析探討藥物之間的相關(guān)性，并總結(jié)中醫(yī)藥治療帕金森病的核心用藥，分析其規(guī)律及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫2001年1月—2021年9月中醫(yī)藥治療帕金森病的研究文獻(xiàn)，并將獲取文獻(xiàn)依次錄入NoteExpress文獻(xiàn)管理系統(tǒng)進(jìn)行查重分析和采集題錄，刪除不符合類型要求文獻(xiàn)。最后嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，建立有效數(shù)據(jù)庫。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）中醫(yī)藥治療帕金森病相關(guān)名老中醫(yī)驗(yàn)案、病案分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)等具有臨床療效的已發(fā)表文獻(xiàn)；2）文獻(xiàn)中方劑藥物組成及用藥劑量明確；3）中藥治療方式以口服為主；4）文獻(xiàn)中單組病例數(shù)不少于40例。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）動物實(shí)驗(yàn)類、綜述類、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；2）文獻(xiàn)中含有相似方劑或重復(fù)的文獻(xiàn)；3）文獻(xiàn)中含有其原發(fā)病及并發(fā)癥或帕金森綜合征相關(guān)文獻(xiàn)；4）治療方法聯(lián)合其他輔助療法（如針灸、西藥、推拿等）；5）單味中藥或中藥提取物；6）治療方劑組成及劑量模糊。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫

將經(jīng)過初篩的41篇文獻(xiàn)中涉及方藥錄入Excel 2010表格中，建立帕金森病中藥數(shù)據(jù)庫，縱軸記錄文獻(xiàn)標(biāo)題與方劑名稱，橫軸記錄各方劑中單味中藥名稱。藥物名稱均參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》^［8］和《中國藥典》（2015版）^［9］進(jìn)行規(guī)范，數(shù)據(jù)錄入并進(jìn)行核對。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用統(tǒng)計軟件依次對Excel 2010數(shù)據(jù)庫中有效數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類分析、因子分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。頻數(shù)、聚類、因子分析均在SPSS Statistics 21軟件中完成，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用Apriori算法在SPSS Modeler 14.1軟件中完成，并根據(jù)藥物的關(guān)聯(lián)性構(gòu)建關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié) 果

2.1 頻數(shù)分析

將符合要求文獻(xiàn)中的中藥進(jìn)行整合排序，總計93味藥，使用頻次共459次。使用頻次≥5次的藥物有32種，頻率較高的藥物有白芍、熟地黃、當(dāng)歸、甘草、鉤藤、天麻。詳見表1。

2.2 聚類分析

基于頻數(shù)分析，對頻次≥5次的中藥進(jìn)行聚類分析，構(gòu)建聚類樹狀圖。根據(jù)專業(yè)方法與臨床經(jīng)驗(yàn)將其分類。聚類一：白芍、熟地黃；聚類二：當(dāng)歸、甘草；聚類三：鉤藤；聚類四：天麻、全蝎；聚類五：山茱萸、何首烏、肉蓯蓉；聚類六：生地黃；聚類七：牛膝、龍骨、牡蠣、龜甲、川芎、桑寄生、杜仲、山藥、鱉甲、石菖蒲、丹參、天南星、僵蠶、枸杞、茯苓、黃芪、半夏、人參、葛根、地龍、白術(shù)。詳見圖1。

2.3 因子分析

經(jīng)過頻數(shù)分析和聚類分析后，再次對頻次≥5次的中藥進(jìn)行因子分析。按照統(tǒng)計分析流程，首先，對數(shù)據(jù)進(jìn)行KMO檢驗(yàn)和Bartlett檢驗(yàn)，得出KMO值0.276，Bartlett的球形度檢驗(yàn)P＜0.001，提取符合進(jìn)行因子分析的要求，提取方法為主成分，旋轉(zhuǎn)法采用具有 Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的正交旋轉(zhuǎn)法，旋轉(zhuǎn)在 14 次迭代后收斂。按方差最大正交旋轉(zhuǎn)法提取公因子，旋轉(zhuǎn)在14次迭代后收斂。最終共提取11個公因子（載荷系數(shù)＞0.5），累計貢獻(xiàn)率75.465%，并以公因子主成分生成碎石圖。其公因子依次為F1：白術(shù)、人參、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、半夏；F2：全蝎、天麻、地龍；F3：半夏、龍骨、牡蠣；F4：牛膝、杜仲、桑寄生；F5：枸杞、僵蠶、天南星；F6：鉤藤；F7：白芍、山茱萸；F8：丹參、龜甲；F9：山藥、肉蓯蓉、何首烏；F10：鱉甲；F11：石菖蒲、川芎。詳見表2及圖2。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用SPSS Modeler 14.1軟件對93味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小置信度為80%，最小支持度為20%。分析結(jié)果可知，二藥關(guān)聯(lián)和三藥關(guān)聯(lián)中，最大置信度為100%，最大支持度48.78%。詳見表3、表4。其中白芍-熟地黃、白芍-當(dāng)歸、白芍-甘草關(guān)聯(lián)性較好。從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析看出，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)的兩藥連線越粗，根據(jù)各藥物的聯(lián)系，白芍可能是治療帕金森病的核心藥物，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行加減配伍。另外，還發(fā)現(xiàn)中藥關(guān)聯(lián)環(huán)，如白芍-熟地黃-天麻-鉤藤、白芍-熟地黃-當(dāng)歸-山茱萸等。詳見圖3、圖4。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“顫證”為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為肝腎虧虛，陰精氣血不足，標(biāo)實(shí)為風(fēng)、痰、瘀毒阻滯，當(dāng)以標(biāo)本兼顧，扶正祛邪治則主之^［10］。從頻數(shù)分析結(jié)果中得出，使用頻次≥5次的中藥以補(bǔ)益藥為主，而排名居前6位的中藥分別是白芍、熟地黃、當(dāng)歸、甘草、鉤藤、天麻。其中前3位的白芍、熟地黃、當(dāng)歸均為滋陰養(yǎng)血之品，與本病基本病機(jī)不謀而合。白芍歸肝、脾二經(jīng)，有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽之功效；熟地黃入肝、腎二經(jīng)，擅補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓，能治肝腎陰虛諸癥；當(dāng)歸能入肝、心、脾三經(jīng)，以補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血養(yǎng)血主之，善調(diào)血虛諸癥；甘草性味甘平，善補(bǔ)脾益氣，緩急止痛之功，與白芍同用，酸甘化陰，加大養(yǎng)血斂陰之力；鉤藤歸肝、心包二經(jīng)，擅長清熱平肝，息風(fēng)定驚；天麻入肝經(jīng)，善平肝陽，息肝風(fēng)，常與鉤藤并用，主治肝陽風(fēng)動之證。由此可見，治療帕金森病當(dāng)以補(bǔ)益肝腎治其本，祛風(fēng)止痙治其標(biāo)。

從現(xiàn)代藥理研究中發(fā)現(xiàn)，白芍中所含成分芍藥苷具有減緩帕金森病病程進(jìn)展，減少神經(jīng)元凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，其機(jī)制可能與保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，調(diào)節(jié)6-羥多巴、腺苷A1受體（ADORA1）、酸敏感離子通道（ASICs）的活性和相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)^［11］。熟地黃中所含的豆甾醇是治療帕金森病的主要有效成分，其成分可能通過大腦血流屏障，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高線粒體跨膜電位和ATP量，從而減輕帕金森病神經(jīng)元變性^［12］。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中主要含阿魏酸和當(dāng)歸多糖成分，其具有治療帕金森病的作用，其成分機(jī)制可能通過激活細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白（SIRT）1、抑制6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞（PC12）的細(xì)胞凋亡而發(fā)生^［13］。甘草為中藥方劑中常用藥，有抗腫瘤、抗氧化、防治心腦血管疾病的作用^［14］。有研究顯示，甘草中的甘草總黃酮能提高組織細(xì)胞中超氧化物歧化酶（SOD）水平，清除自由基，起到抗氧化應(yīng)激的作用^［15］，且其成分甘草素還可以發(fā)揮抗酸，緩解平緩肌痙攣的效果^［15］。天麻鉤藤作為治療肝陽上亢證常用對藥，其天麻中所含成分天麻素具有抗氧化，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善帕金森病運(yùn)動障礙癥狀的作用^［16］，鉤藤提取物亦有抗氧化、清除自由基、抑制炎癥的作用^［17］，其中成分異鉤藤堿可通過調(diào)節(jié)黑質(zhì)酪氨酸羥化酶的表達(dá)，從而減輕多巴胺能神經(jīng)元的損傷^［18］。

聚類分析是一種按其相似性進(jìn)行分類歸聚統(tǒng)計方法，從聚類結(jié)果來看，第一類白芍、熟地黃為治療帕金森病的核心藥物，由此可見，陰虛是帕金森病主要病機(jī)；第二類當(dāng)歸、甘草養(yǎng)血活血，健脾益氣，辛甘化陽，提示該類證候以氣血虧虛為主；第三類鉤藤平肝抑陽，息風(fēng)定驚，提示該類證候以肝風(fēng)內(nèi)動為主；第四類天麻、全蝎息風(fēng)止痙，較第三類藥止痙效果顯著；第五類山茱萸、何首烏、肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽，填精益髓，提示該類證候以肝腎虧虛為主；第六類生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，提示該類證候以陰虛內(nèi)熱為主；第七類牛膝、龍骨、牡蠣、龜甲、川芎、桑寄生、杜仲、山藥、鱉甲、石菖蒲、丹參、天南星、僵蠶、枸杞、茯苓、黃芪、半夏、人參、葛根、地龍、白術(shù)，其中含有鎮(zhèn)靜安神、滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、健脾益氣等藥物，可將此類藥物作為核心藥物基礎(chǔ)上加減配伍。經(jīng)上述研究總結(jié)，臨床治療帕金森病當(dāng)以肝腎氣血虧虛為本，運(yùn)用白芍、熟地黃、當(dāng)歸、甘草、生地黃滋陰活血養(yǎng)血，山茱萸、何首烏、肉蓯蓉補(bǔ)腎填精，鉤藤、天麻、全蝎平肝息風(fēng)，佐以加減配伍諸藥標(biāo)本兼施。

從因子分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)2：全蝎、天麻、地龍平肝潛陽，息風(fēng)通絡(luò)止痙，與聚四類相配；F6：鉤藤平肝息風(fēng)，與聚三類證候相一致；F7：白芍、山茱萸補(bǔ)益肝腎，斂陰生津，與聚一類相配；F9：山藥、肉蓯蓉、何首烏補(bǔ)腎填精，歸于聚五類；F1：白術(shù)、人參、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、半夏健脾益氣，滲濕活血，F(xiàn)3：半夏、龍骨、牡蠣平肝潛陽，鎮(zhèn)靜安神，F(xiàn)4：牛膝、杜仲、桑寄生補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，F(xiàn)5：枸杞、僵蠶、天南星化痰散結(jié)，息風(fēng)止痙，F(xiàn)8：丹參、龜甲活血調(diào)經(jīng)，益腎健骨，F(xiàn)10：鱉甲滋陰潛陽，F(xiàn)11：石菖蒲、川芎行氣化濕，開竅醒神，7類公因子相合歸于聚七類證候。此外，經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)一步分析，F(xiàn)1白術(shù)、人參、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、半夏健脾益氣，活血養(yǎng)血為主，表明氣血虧虛為帕金森病中醫(yī)病機(jī)之一，所謂“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，當(dāng)用以補(bǔ)氣養(yǎng)血之品^［19］。F2、F4、F6公因子相合，共同組成天麻鉤藤飲主要成分，主肝陽偏亢、肝風(fēng)上擾之證，共奏平肝息風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)益肝腎之功。F3、F7、F8、F10共同組合成大定風(fēng)珠，主陰虛風(fēng)動之證。F5枸杞、僵蠶、天南星祛風(fēng)化痰，提示脾虛痰濁，經(jīng)絡(luò)閉阻，使肝陽化風(fēng)，肝風(fēng)內(nèi)動而為顫證^［20］。F9中山藥、肉蓯蓉、何首烏補(bǔ)腎益精，提示腎氣不足，腦髓空虛，陰虛風(fēng)動，則肢體強(qiáng)直，顫僵癡呆^［21-22］。《赤水玄珠》中所述“乃木火上盛，腎陰不充，下虛上實(shí)，實(shí)為痰火，虛則腎虛，法則清上補(bǔ)下”，提示痰阻清竅為該病發(fā)病機(jī)制之一，當(dāng)用以補(bǔ)腎開竅法，這正與F11中石菖蒲、川芎相一致。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，白芍-熟地黃為關(guān)聯(lián)性最好的藥對，同時，從聚類分析圖譜中也可以發(fā)現(xiàn)，該藥對也是聚一類核心藥物。此外，白芍還與當(dāng)歸、甘草、天麻、全蝎、何首烏、生地黃、牡蠣等藥物相配對，形成了養(yǎng)陰藥-補(bǔ)血藥、養(yǎng)陰藥-平肝息風(fēng)藥、養(yǎng)陰藥-補(bǔ)腎藥、養(yǎng)陰藥-安神藥等藥物組合，進(jìn)一步反映出帕金森病陰精虧虛，肝腎不足的重要病機(jī)。在二藥基礎(chǔ)上進(jìn)一步配對，形成范圍更小，治法更具體的三藥關(guān)聯(lián)，且依然以核心藥物白芍進(jìn)行發(fā)散，如白芍-甘草-當(dāng)歸、白芍-天麻-熟地黃、白芍-全蝎-天麻、白芍-熟地黃-當(dāng)歸。

綜上所述，帕金森病常由年老體虛、情志過極、勞逸失當(dāng)?shù)纫蛩囟l(fā)，或因虛而生風(fēng)、痰、火、瘀，或諸邪耗傷陰精氣血，進(jìn)而產(chǎn)生各類病證，臨床當(dāng)辨證論治，因證施法。本研究收錄有關(guān)帕金森病中醫(yī)治法方藥，歸納總結(jié)出氣血陰精虧虛為本病治療的關(guān)鍵點(diǎn)，結(jié)合癥候變化，予以平肝息風(fēng)、化痰散結(jié)、開竅醒神等不同治法，可為臨床診療提供一定參考依據(jù)。

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（收稿日期：2022-05-05）

（本文編輯 王雅潔）