基于網絡藥理學分析葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的療效與機制

孫琳潔 俞佳利 李屹龍 宋徽 薛金貴

摘要? 目的：探討葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的作用機制。方法：通過中藥系統藥理數據庫和分析平臺（TCMSP）數據庫，篩選出葛根總黃酮、絞股藍總皂苷、山楂的有效成分，借助 PubChem、GeneCard等獲得本方及疾病靶點，繪制韋恩圖后得到共同靶點，篩選得到關鍵靶點。構建藥物-疾病靶點相互作用網絡圖并行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析，以Cytoscape 3.9.1行可視化分析。結果：葛蘭心寧軟膠囊與冠心病的交集靶點59個，血清清蛋白（ALB）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL-6）、蛋白激酶B1（AKT1）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）、血管內皮生長因子A（VEGFA）等在藥物-疾病相互作用中尤為重要。GO分析顯示作用機制可能與基因表達的正向調控有關，KEGG分析獲得155條相關通路，其中與冠心病相關的主要是脂質和動脈粥樣硬化通路。結論：葛蘭心寧軟膠囊通過多靶點、多通路發揮抗冠心病作用，本研究為進一步研究葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的機制提供了理論依據。

關鍵詞? 冠心病；葛蘭心寧軟膠囊；網絡藥理學；機制研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.004

冠心病為臨床常見病，嚴重危害人類健康，近年來其致死率居高不下。冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄、缺血以及痙攣，從而引起心肌缺血缺氧性心臟病。以往的研究已證實，動脈粥樣硬化是冠心病心絞痛的主要病理基礎，炎癥反應、血管內皮障礙、血栓形成、血小板激活聚集均是其主要病理機制［1］。在臨床實踐中，中醫藥治療冠心病的臨床應用日益增多，葛蘭心寧軟膠囊由葛根總黃酮、山楂提取物及絞股藍總皂苷組成，具有活血化瘀、通絡止痛的作用，用于瘀血閉阻所致的冠心病、心絞痛。本研究利用網絡藥理學方法對葛蘭心寧軟膠囊進行分析，進一步證實其抗動脈粥樣硬化的可能機制。

1? 資料與方法

1.1? 葛蘭心寧軟膠囊的有效成分及相關靶點預測? 檢索中藥系統藥理數據庫和分析平臺（TCMSP）（https：//www.Tcmsp.e.com/）并篩選葛蘭心寧軟膠囊的有效成分，其中葛根和絞股藍以“口服生物利用度

作者單位? 上海中醫藥大學附屬曙光醫院（上海 200021）

通訊作者? 薛金貴，E-mail：13916465889@139.com

引用信息? 孫琳潔，俞佳利，李屹龍，等.基于網絡藥理學分析葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的療效與機制［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：220-230.

（OB）＞30%、類藥性（DL）＞0.18”為條件篩選有效成分，并進一步篩選葛根有效成分中的黃酮類成分及絞股藍有效成分中的皂甙成分。同時，因TCMSP數據庫未收錄山楂，查閱文獻收集山楂的化學成分，通過PubChem數據庫（https：//pubchem.Ncbi.Nlm.Nih.gov/）獲取

相關成分的化學結構，其中未被PubChem平臺收錄的成分，使用ChemDraw軟件繪制其化學結構，并將文件保存為sdf格式，再通過SwissADME數據庫（http：//www.swissadme.ch/）將sdf文件進行篩選，篩選條件如下：GI absorption為High，Druglikeness（Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge）中5 項至少符合2項，以得到具有較高的口服利用度和類藥性的化學成分。將已獲得的葛蘭心寧軟膠囊中全部有效成分通過PubChem（https：//pubchem.Ncbi.Nlm.nih.gov/）獲取SMILES，后將其全部導入Swiss Targets Prediction（http：//swisstargetsprediction.ch/），物種選擇“Homo sapiens”，得到“Probability＞0”的所有潛在靶點。

1.2? 冠心病的靶點篩選及其與葛蘭心寧軟膠囊相關靶點的交集靶點的獲取

在GeneCard（https：//www.genecards.org/）數據庫檢索 “coronaryheartdisease”，并根據相關度（relevancescore）由大到小排序，以第二分之一位數為條件進行篩選獲得冠心病靶點，通過Venny 2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）獲得葛蘭心寧軟膠囊與冠心病的交集靶點，繪制韋恩圖。

1.3? 藥物-疾病交集靶點蛋白互作（PPI）網絡的構建

將交集靶點導入STRING數據庫，條件選擇“Homo sapiens”，獲得tsv文件。將獲得的文件導入Cytoscape 3.9.1，利用Network Analyzer插件行網絡拓撲學分析，篩選“Degree值≥第3個四分位數”的節點為關鍵靶點，并構建關鍵靶點網絡圖。

1.4? 基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析

經DAVID數據庫（https：//david.ncifcrf.gov/）對關鍵靶點進行GO和KEGG富集分析，以P＜0.01為條件，富集基因數由大到小進行排序，篩選出排前20位的生物過程和通路。利用微生信平臺（http：//www.bioinformatics.com.cn/）繪制柱形圖和氣泡圖，進行可視化分析。

1.5? 成分-靶點-通路網絡的構建

選擇KEGG富集分析基因富集數前20位的通路，篩選得到與治療冠心病相關的靶向通路，獲取富集在這些通路上的潛在靶點，并將靶點與藥物的活性成分相對應。以活性成分、靶點、通路為節點，導入Cytoscape 3.9.1軟件，構建葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病相關的成分-靶點-通路網絡圖。

1.6? 分子對接

選取葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的核心靶點與連接度值（Degree值）最高的核心藥物成分進行分子對接，并計算其結合能，選擇結合能最小的靶點和藥物成分進行分子對接可視化。

2? 結? 果

2.1? 葛蘭心寧軟膠囊的有效成分及其相關靶點的預測分析

從TCMSP數據庫中篩選得到葛根總黃酮4個有效成分，絞股藍總皂苷24個有效成分；檢索相關文獻并收集山楂化學成分229個，建立山楂化學成分數據庫，通過 SwissADME數據庫篩選，得到105個具有良好吸收、分布、代謝、排泄（ADME）性質的潛在活性化學成分，詳見表1。使用Swiss Targets Prediction數據庫獲得葛蘭心寧軟膠囊的潛在靶點并匯總，刪除重復值后得到葛蘭心寧軟膠囊的有效靶點共743個。

2.2? 冠心病相關靶點的篩選與交集靶點

檢索GeneCard數據庫并篩選，得到冠心病的基因靶點1 790個，通過Venny 2.1將冠心病與葛蘭心寧軟膠囊的靶點取交集，最終得到229個共同靶點。詳見圖1。

2.3? 靶點PPI網絡的構建

將229個交集靶點導入STRING數據庫，以“Homo sapiens”為條件篩選，得到tsv文件。將得到的文件導入Cytoscape 3.9.1，得到靶點間相互作用與聯系的PPI網絡。詳見圖2。PPI網絡共有229個節點、4 484條相互作用連線。并依據Degree值大小設置節點大小和顏色深淺。Degree值越大，節點越大，顏色越深，表明葛蘭心寧軟膠囊通過作用于這些關鍵靶點從而在冠心病中發揮作用的可能性越大。經計算，整個網絡節點Degree值第3個四分位數為51，以“Degree值≥第3個四分位數”為條件篩選關鍵靶點，共篩選得到葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的關鍵靶點59個、1 283條相互作用連線，詳見圖3。

2.4? GO和KEGG富集分析

經DAVID數據庫對交集靶點進行GO和KEGG富集分析，并通過微生信網站將結果可視化。以富集數（count）為縱坐標制作GO富集三合一柱狀圖（見圖4），結果顯示，排名從前往后生物過程（BP）依次為：基因表達的正向調控、凋亡過程負向調控、平滑肌細胞增殖的正向調節、RNA聚合酶Ⅱ啟動子的轉錄正調控等通路；細胞組分（CC）依次為：大分子復合物、小窩、質膜、細胞質等通路；分子功能（MF）依次為：酶結合、相同的蛋白質結合、絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶結合等。KEGG分析共富集到155條通路，主要為：癌癥的通路、蛋白質聚糖在癌癥中的應用、脂質和動脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產物（AGE）及晚期糖基化終末產物受體（RAGE）信號通路在糖尿病并發癥中的作用、表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信號通路等。KEGG富集分析置信度較高的前20條通路繪制氣泡圖，詳見圖5，縱軸代表通路（term），橫軸代表富集倍數（fold enrichment），基因的置信度（P-value）用氣泡的顏色表示，基因數用氣泡大小表示，氣泡越大表明該途徑基因富集數量越多，氣泡顏色越紅表示富集程度越顯著，即置信度越小。

2.5? 成分-靶點-通路網絡的構建

通過KEGG通路富集分析結果篩選出葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的潛在通路，并與活性成分和靶點一一對應。將數據導入Cytoscape 3.9.1繪制葛蘭心寧軟膠囊的成分-靶點-通路相互作用的網絡圖。詳見圖6。網絡圖包含192個節點、814條邊線，活性成分用圓形表示，潛在靶點用六邊形表示，通路用菱形表示。可見葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病是多成分、多靶點、多通路共同作用的結果。

2.6? 分子對接

選取葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的5個核心靶點血清清蛋白（ALB）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-6、蛋白激酶B1（AKT1）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）作為蛋白受體，與Degree值最高的9個核心藥物成分8-methoxy kaempferol、cyanidin、kaempferol、quercetin、rhamnazin、gypenoside ⅩⅩⅤ_qt、gypenoside ⅩⅩⅦ_qt、gypenoside ⅩⅩⅧ_qt、gypentonoside A_qt作為分子配體，進行分子對接，并計算其結合能，結果見表2。研究表明，小分子配體與蛋白受體之間結合能＜0 kJ/mol表示兩者能自發的結合，結合能越小，構象越穩定。結合能＜－17.79 kJ/mol，說明兩者之間有一定的結合活性；結合能＜－20.93 kJ/mol，說明兩者之間有較好的結合活性［2］。ALB與8-methoxy kaempferol結合能＜－20.93 kJ/mol，有較強烈的結合活性，其可視化結果見圖7。

3? 討? 論

冠心病屬于中醫學“胸痹、心痛、真心痛”范疇，其病機為“陽微陰弦”，為本虛標實之證，瘀血、痰濁、寒凝、氣滯為標，氣、血、陰、陽虧虛為本［3］。葛蘭心寧軟膠囊由葛根總黃酮、絞股藍總皂苷、山楂組成，其中葛根總黃酮能夠活血化瘀、引藥上行，山楂提取物活血散瘀降脂，絞股藍總皂苷益氣健脾化痰，以上藥物成分共同發揮活血化瘀、通絡止痛之效［4］。現代藥理學中，葛根總黃酮能夠抗血小板聚集，促進纖溶，降低血黏度，降低血脂，并能夠清除動脈血栓，同時可以擴張冠狀動脈，減輕心臟負荷，并能夠發揮受體阻滯作用，降低心肌耗氧，改善心肌代謝，葛根總黃酮中的葛根素成分能夠抗心律失常，保護心肌，改善心肌缺血［5-7］。葛根素還能夠減少氧自由基生成，并增加其清除率，同時能降低血黏度，從而減少內皮細胞損傷［8］。山楂及絞股藍也具有降低血脂、擴張血管的作用，其中山楂中的山楂總黃酮還可以增強機體抗氧化能力，并在缺氧時減少自由基損傷［9］，絞股藍總苷還能防治血栓，改善心絞痛病人的臨床癥狀，發揮保護心腦血管的作用［10-11］。臨床研究發現，葛蘭心寧能夠抑制血栓形成，降低血脂，改善內皮功能［12］。王階等［13］研究表明葛蘭心寧具有降低紅細胞聚集、血小板黏附、血黏度、調節血液流變性、改善微循環的作用，葛蘭心寧軟膠囊的作用關鍵在于“調血通脈”，以達到“心腦同治”的臨床效應［14］。

一氧化氮（NO）及內皮素（ET）水平與冠心病病人病情嚴重程度相關［15］。ET是一種血管活性物質，具有較強的血管收縮作用，其對冠狀動脈的作用十分敏感［16］，具有正性肌力作用，能夠刺激血管心臟重構［17］。NO主要由血管內皮細胞合成，發揮擴血管、抑制血小板聚集、黏附、血管平滑肌細胞增殖及抗血栓和改善微循環等作用，對于冠心病的治療具有重要意義。有研究表明，葛蘭心寧軟膠囊能顯著降低冠心病病人ET水平，同時升高NO水平，從而擴張冠狀動脈， 改善微循環，增加組織灌注，改善代謝，減輕心肌損傷［8］。同時，葛根素可減少內皮細胞損傷，導致NO合成釋放增加，ET合成減少，可能為葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的重要機制。

脂代謝異常引發的冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的重要病理基礎。研究表明，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可在動脈硬化發生發展全過程中發揮作用，ox-LDL既可以促進血管平滑肌細胞的增殖及遷移，并刺激血小板形成血栓，促進內皮細胞中黏附分子的表達等，又可以增加泡沫細胞生成，促進動脈粥樣硬化的形成。 而葛蘭心寧軟膠囊可顯著降低冠心病心絞痛病人ox-LDL水平［18］。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）經過氧化修飾后致動脈粥樣硬化的作用更強，因此，降低LDL-C水平是治療中的關鍵目標之一［19］。

本研究運用網絡藥理學原理，獲取葛蘭心寧軟膠囊與冠心病的共同靶點后構建PPI網絡，篩選出其中的核心靶點。TNF與腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）結合后能夠激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及核轉錄因子-κB（NF-κB）、c-Jun通路，促進細胞中IL-1、IL-6等促炎因子的表達并介導炎性反應的發生［20-22］。TNF與腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）結合后激活PI3K/AKT通路，AKT1同時也是PI3K/AKT通路的重要組成部分，AKT1能夠促進內皮型一氧化氮合酶（eNOS）及NO的生成，進而導致頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定［23-24］。TNF-α存在于粥樣硬化損傷部位，能夠誘導免疫反應、炎癥反應，同時還導致斑塊的不穩定并促進血栓形成［25］，對血管壁細胞的增殖、壞死及凋亡起到調控作用，首先可以直接損傷血管內皮細胞，介導血栓形成，同時也可反過來增加TNF-α釋放使單核細胞向內皮細胞趨化并黏附，并誘導血管平滑肌細胞的內膜遷移趨勢［26］。

同時，在冠狀動脈粥樣硬化發生過程中，TNF-α能夠增加IL-6的釋放［27-28］，IL-6是一種促炎因子，參與機體炎癥反應，促進動脈粥樣硬化發生發展［29-32］。二者協同作用可使大量免疫復合物沉積于血管內皮，加快血栓形成。IL-6能夠誘導黏附分子和其他炎癥介質在血管內皮細胞中的表達，促進炎癥反應的發生，同時還能誘導脂質沉積從而促進動脈粥樣斑塊的形成，并刺激血管平滑肌細胞的增殖，增加冠狀動脈血栓的形成。另外，IL-6可促進基質降解酶合成從而侵蝕斑塊基質，導致斑塊不穩定甚至破裂。因此，有研究提出，血清IL-6水平能夠預測冠心病的嚴重程度及其預后［33-36］。

MAPK3/1即細胞外信號調節激酶（ERK）1/2，不僅與腫瘤發生關系密切［37-38］，同時炎癥反應也與ERK通路的激活密切相關［39］。MAPK通路抑制劑能夠通過抑制多種炎性因子的產生從而明顯阻斷炎癥反應的發生［39-40］。PI3K/AKT通路能夠通過影響巨噬細胞的脂質代謝、極化分型、自噬等過程［41-42］，影響冠心病發生發展進程。SRC是一種蛋白激酶，能夠激活ERK1/ERK2、p38/MAPK、PI3K/AKT等與細胞增殖相關的通路，導致內皮功能紊亂，刺激血管內皮細胞的增殖和遷移［43-45］，同時能刺激巨噬細胞合成并分泌炎性因子，促進炎癥反應的發生，加快冠心病進展［46］。

炎性因子還能夠通過Janus激酶2（JAK2）/信號轉導和轉錄激活子3（STAT3）通路的介導，促進動脈內膜的增厚［47］。有研究發現，增加JAK2/STAT3信號通路介導的抗炎性因子可以消退動脈斑塊［48］。STAT3還能夠促進血管平滑肌細胞增殖遷移，從而導致冠心病的發生發展［49］，因此，抑制IL-6/STAT3通路能夠降低心血管疾病的風險［50］。血管內皮生長因子A（VEGFA）是一種特異性促血管生成因子，具有促進血管內皮細胞增殖分裂，刺激體內新生血管生成及增加血管通透性等多種功能［51-52］，缺血缺氧、牽拉、炎性細胞因子等因素均促進血管內皮生長因子（VEGF）分泌，但其中最主要的是缺血缺氧［53］。正常人血清VEGF含量極低 ，但其在炎癥、腫瘤等病理情況下顯著升高。研究表明，梗死的心肌周圍的血管平滑肌細胞、心肌和受損心肌中 VEGF基因均呈高表達［52，54］。一旦冠狀動脈狹窄解除，血清VEGF水平迅速下降至正常［55］。由此可見，冠心病病人血清VEGF水平可作為了解冠狀動脈病變程度和心肌缺血程度的敏感指標。

缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是生理和病理條件下維持人體氧穩態的關鍵調節因子，在缺氧條件下，HIF-1α能在其他大部分蛋白質合成下降時仍然可繼續翻譯，其主要在腎臟及心臟中高度表達，并在血管形成中起重要作用，其失調與缺血性疾病病理學有關［56］。

趨化因子8（CXCL8）參與炎性反應的發生［57］，CXCL8可通過影響基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）從而促進細胞外基質降解以及血管平滑肌細胞的遷移［58-59］。基質金屬蛋白酶（MMPs）可降解血管壁成分，其中MMP-9能夠調節血管壁細胞表達和分泌，在內膜損傷和粥樣病變形成過程中起關鍵作用。粥樣斑塊形成早期炎性細胞釋放大量的細胞因子，刺激MMP-9的合成，同時導致斑塊形成［60］。另外，CXCL8與MMPs兩者相互作用，可增加彼此的生物活性［61-62］，導致冠心病不斷進展和惡化。c-Jun活化后可參與炎性細胞及內皮細胞內MMPs的蛋白合成和表達，從而導致粥樣斑塊的不穩定［63-65］。TNF-α也可促進c-Jun參與調節MMP-9的轉錄［66］。

分子對接結果顯示，8-methoxy kaempferol與ALB具有良好的切合度。ALB是由肝臟產生的急性期蛋白，并參與急性和慢性炎癥反應［67-68］。ALB能夠抑制炎性因子，抑制血栓活性，是抑制血小板活化、聚集的主要抑制劑，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用［69-70］。心血管內皮細胞發生損傷時，ALB的功能受炎性因子抑制，可能增加血液黏度并進一步影響內皮功能［71］。血清中的ALB具有強大的抗氧化特性，研究表明，在動脈粥樣硬化發生發展中氧化應激發揮重要作用，能夠抑制自由基的產生、脂質過氧化以及內皮細胞的凋亡［72-73］。因此，心血管疾病危險程度與ALB水平存在負相關，ALB 水平可以預測冠狀動脈病變嚴重程度及疾病死亡風險［74］。各靶點密切聯系，彼此促進，共同作用影響冠心病的發生發展進程。本研究通過GO、KEGG富集分析，獲取葛蘭心寧軟膠囊與冠心病之間的潛在通路，最終獲得與冠心病密切相關的通路主要是脂質和動脈粥樣硬化通路。運用網絡藥理學對葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的作用機制進行深入分析，有利于對傳統中醫藥治療冠心病知識的完善，促進中西醫結合治療冠心病的進一步發展和探索。

葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的療效顯著，已得到臨床研究證實。本研究通過網絡藥理學對葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的有效成分、作用靶點和通路進行了預測和分析，為其治療作用提供了理論基礎。同時，還需要通過更多深入研究來驗證這些理論，為葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病的療效提供有力的科學依據。

參考文獻：

［1］? 胡凌云，雷嬌，唐昕.血清GGT、ApoAⅠ、Visfatin與冠心病患者動脈粥樣硬化程度的關系［J］.中南醫學科學雜志，2021，49（2）：228-232.

［2］? 段志豪，金璨，鄧穎，等.基于網絡藥理學與實驗驗證探討資木瓜治療類風濕關節炎的作用機制［J］.中國中藥雜志，2023，48（18）：4852-4863.

［3］? 王階，陳光.冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識［J］.中醫雜志，2018，59（5）：447-450.

［4］? NIESEN A D，JACOB A，LAW L，et al.Complication rate of ultrasound-guided paravertebral block for breast surgery［J］.Regional Anesthesia & Pain Medicine，2020，45：813-817.

［5］? 路廣秀，包立道，張芳.葛根素對高脂血癥患者靶器官功能的保護作用［J］.中國臨床研究，2017，30（2）：165-167.

［6］? 蘇利霄，聶曉敏，周玉杰，等.葛蘭心寧軟膠囊對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者介入術后內皮功能的影響［J］.中國醫藥，2013，8（3）：292-294.

［7］? 梁姿國，夏麗華.葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病心絞痛的有效性和安全性［J］.實用心腦肺血管病雜志，2014，22（11）：50-51.

［8］? 王階，許軍，李十紅.葛蘭心寧治療冠心病心絞痛臨床觀察［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2006，4（3）：203-206.

［9］? 朱黎霞，王利勝，張英豐.丹參總酚酸、山楂總黃酮組分配伍對高脂血癥大鼠血脂、超氧化物歧化酶及丙二醛的影響［J］.中國醫藥導報，2014，11（20）：9-12.

［10］? 閻博，吳芳，劉海靜，等.HPLC-ELSD法測定葛蘭心寧軟膠囊中絞股藍皂苷XL IL的含量［J］.安徽醫藥，2015，19（2）：256-258.

［11］? 雷婧，許韓婷，蘇潔，等.不同含量絞股藍皂苷對高脂血癥大鼠血脂的影響［J］.上海中醫藥大學學報，2014，28（2）：60-64.

［12］? 李東，劉承，姬曉蘭.葛蘭心寧軟膠囊治療冠心病合并2型糖尿病的臨床療效觀察［J］.中國醫藥，2013，8（4）：464-466.

［13］? 王階，許軍，溫林軍，等.葛蘭心寧對冠心病心絞痛患者中醫證候療效及血管內皮功能的影響［J］.中國醫藥學報，2004，19（10）：595-597.

［14］? 李鋒，龍銦，姚銳，等.葛蘭心寧軟膠囊“心腦同治”療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2013，22（34）：3763-3765;3769.

［15］? 周秀娟，程蘊琳，桂鳴，等.葛根素對冠心病心絞痛患者血漿內皮素及一氧化氮水平的影響［J］.江蘇醫藥，2000，26（7）：524-525.

［16］? YANAGISAWA M，KURIHARA H，KIMURA S，et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells［J］.Nature，1988，332（6163）：411-415.

［17］? ISHIKAWA T，YANAGISAWA M，KIMURA S，et al.Positive inotropic action of novel vasoconstrictor peptide endothelin on guinea pig atria［J］.Am J Physiol，1988，255（4 Pt 2）：H970-973.

［18］? 陳巍，劉亞平，劉逸非，等.冠心病病人氧化修飾低密度脂蛋白的測定及臨床意義［J］.江蘇大學學報（醫學版），2003，13（2）：114-115.

［19］? 管一平，劉志輝，錢薇.頸動脈、低密度脂蛋白預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病探討［J］.中國醫藥導報，2012，9（17）：120-121;124.

［20］? VGH E，KEREKES G，PUSZTAI A，et al.Effects of 1-year anti-TNF-α therapy on vascular function in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis［J］.Rheumatology International，2020，40（3）：427-436.

［21］? VAN DE VOORDE J，PAUWELS B，BOYDENS C，et al.Adipocytokines in relation to cardiovascular disease［J］.Metabolism，2013，62（11）：1513-1521.

［22］? OHTA H，WADA H，NIWA T，et al.Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice［J］.Atherosclerosis，2005，180（1）：11-17.

［23］? WEI Y Y，NAZARI-JAHANTIGH M，CHAN L，et al.The microRNA-342-5p fosters inflammatory macrophage activation through an Akt1-and microRNA-155-dependent pathway during atherosclerosis［J］.Circulation，2013，127：1609-1619.

［24］? BANERJEE S，CUI H C，XIE N，et al.miR-125a-5p regulates differential activation of macrophages and inflammation［J］.The Journal of Biological Chemistry，2013，288（49）：35428-35436.

［25］? 洪永敦，黃衍壽，吳輝，等.冠心病中醫證候與炎癥因子關系的臨床研究［J］.廣州中醫藥大學學報，2005，22（2）：6.

［26］? 王玉東，馬廣蕊，楊冬梅，等.糖、脂類、C反應蛋白與冠心病患者Gensini積分的相關性研究［J］.標記免疫分析與臨床，2016，23（12）：1403-1405.

［27］? 崔占前，俆延敏.白介素與急性冠脈綜合征關系的研究進展［J］.中國循證心血管醫學雜志，2014，6（1）：114-116.

［28］? YUDKIN J S，KUMARI M，HUMPHRIES S E，et al.Inflammation，obesity，stress and coronary heart disease：is interleukin-6 the link？［J］.Atherosclerosis，2000，148（2）：209-214.

［29］? HUANG H，ZENG Z，ZHANG L，et al.The association of interleukin-16 gene polymorphisms with susceptibility of coronary artery disease［J］.Clinical Biochemistry，2013，46（3）：241-244.

［30］? SCHNUCH A，WESTPHAL G，MSSNER R，et al.Genetic factors in contact allergy-review and future goals［J］.Contact Dermatitis，2011，64（1）：2-23.

［31］? 李俊濤，王高頻.對動脈粥樣硬化炎癥機制認識的新進展［J］.新醫學，2009，40（11）：762-764.

［32］? DUBINSKI A，ZDROJEWICZ Z.The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis［J］.Polski Merkuriusz Lekarski Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego，2007，22（130）：291-294.

［33］? KOENIG W，KHUSEYINOVA N.Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2007，27：15-26.

［34］? WOODS A，BRULL D J，HUMPHRIES S E，et al.Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease：the central role of interleukin-6［J］.European Heart Journal，2000，21（19）：1574-1583.

［35］ ?IKEDA U，ITO T，SHIMADA K.Interleukin-6 and acute coronary syndrome［J］.Clinical Cardiology，2001，24（11）：701-704.

［36］? GIGANTE B，STRAWBRIDGE R J，VELASQUEZ I M，et al.Analysis of the role of interleukin 6 receptor haplotypes in the regulation of circulating levels of inflammatory biomarkers and risk of coronary heart disease［J］.PLoS One，2015，10（3）：e0119980.

［37］? AGUIRRE-GHISO J A，ESTRADA Y，LIU D，et al.ERK（MAPK） activity as a determinant of tumor growth and dormancy;regulation by p38（SAPK）［J］.Cancer Research，2003，63（7）：1684-1695.

［38］? PASZEK M J，ZAHIR N，JOHNSON K R，et al.Tensional homeostasis and the malignant phenotype［J］.Cancer Cell，2005，8（3）：241-254.

［39］? LI H，SONG F，DUAN L R，et al.Paeonol and danshensu combination attenuates apoptosis in myocardial infarcted rats by inhibiting oxidative stress：roles of Nrf2/HO-1 and PI3K/Akt pathway［J］.Scientific Reports，2016，6：23693.

［40］? CUENDA A，ROUSSEAU S.p38 MAP-Kinases pathway regulation，function and role in human diseases［J］.Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Molecular Cell Research，2007，1773（8）：1358-1375.

［41］? VERGADI E，IERONYMAKI E，LYRONI K，et al.Akt signaling pathway in macrophage activation and M1/M2 polarization［J］.The Journal of Immunology，2017，198：1006-1014.

［42］? FANG C M，YU J A，LUO Y C，et al.Tsc1 is a critical regulator of macrophage survival and function［J］.Cellular Physiology and Biochemistry，2015，36（4）：1406-1418.

［43］? MEHTA P K，GRIENDLING K K.Angiotensin Ⅱ cell signaling：physiological and pathological effects in the cardiovascular system［J］.American Journal of Physiology Cell Physiology，2007，292（1）：C82-C97.

［44］? FUJITA Y，YOSHIZUMI M，IZAWA Y，et al.Transactivation of fetal liver kinase-1/kinase-insert domain-containing receptor by lysophosphatidylcholine induces vascular endothelial cell proliferation［J］.Endocrinology，2006，147（3）：1377-1385.

［45］? MAEJIMA Y，UEBA H，KUROKI M，et al.Src family kinases and nitric oxide production are required for hepatocyte growth factor-stimulated endothelial cell growth［J］.Atherosclerosis，2003，167（1）：89-95.

［46］? KUMAGAI T，MATSUKAWA N，KANEKO Y，et al.A lipid peroxidation-derived inflammatory mediator［J］.Journal of Biological Chemistry，2004，279（46）：48389-48396.

［47］? CHITHRA P K，JAYALEKSHMY A，HELEN A.Petroleum ether extract of Njavara rice （Oryza sativa） bran upregulates the JAK2-STAT3-mediated anti-inflammatory profile in macrophages and aortic endothelial cells promoting regression of atherosclerosis［J］.Biochemistry and Cell Biology，2017，95（6）：652-662.

［48］? WANG X，CHEN L H，LIU J，et al.In vivo treatment of rat arterial adventitia with interleukin 1β induces intimal proliferation via the JAK2/STAT3 signaling pathway［J］.Molecular Medicine Reports，2016，13（4）：3451-3458.

［49］? 許爽，倪煥爾，陳航煒，等.STAT3與動脈粥樣硬化的研究進展［J］.醫學新知，2020，30（5）：383-388.

［50］? WAINSTEIN M V，MOSSMANN M，ARAUJO G N，et al.Elevated serum interleukin-6 is predictive of coronary artery disease in intermediate risk overweight patients referred for coronary angiography［J］.Diabetology & Metabolic Syndrome，2017，9：67.

［51］? SATO K，WU T G，LAHAM R J，et al. Efficacy of intracoronary or intravenous VEGF165 in a pig model of chronic myocardial ischemia［J］.Journal of the American College of Cardiology，2001，37（2）：616-623.

［52］? BANAI S，JAKLITSCH M T，SHOU M，et al.Angiogenic-induced enhancement of collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs［J］.Circulation，1994，89（5）：2183-2189.

［53］? FORSYTHE J A，JIANG B H，IYER N V，et al.Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1［J］.Molecular and Cellular Biology，1996，16（9）：4604-4613.

［54］? HASHIMOTO E，OGITA T，NAKAOKA T，et al.Rapid induction of vascular endothelial growth factor expression by transient ischemia in rat heart［J］.American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology，1994，267（5）：H1948-H1954.

［55］? SEKO Y，IMAI Y，SUZUKI S，et al.Serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction undergoing reperfusion therapy［J］.Clinical Science，1997，92（5）：453-454.

［56］? WIENER C M，BOOTH G，SEMENZA G L.In vivo expression of mRNAs encoding hypoxia-inducible factor 1［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，1996，225（2）：485-488.

［57］? KHAZALI A S，CLARK A M，WELLS A.Inflammatory cytokine IL-8/CXCL8 promotes tumour escape from hepatocyte-induced dormancy［J］.British Journal of Cancer，2018，118（4）：566-576.

［58］? ALDINUCCI A，BONECHI E，BIAGIOLI T，et al.CSF/serum matrix metallopeptidase-9 ratio discriminates neuro Behet from multiple sclerosis［J］.Annals of Clinical and Translational Neurology，2018，5（4）：493-498.

［59］? FISHMAN D A，LIU Y，ELLERBROEK S M，et al.Lysophosphatidic acid promotes matrix metalloproteinase（MMP） activation and MMP-dependent invasion in ovarian cancer cells［J］.Cancer Res，2001，61（7）：3194-3199.

［60］? POLANEN P J，KARHUNEN P J，MIKKELSSON J，et al.Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2001，21（9）：1446-1450.

［61］? VIAFARA-GARCIA S M，GUALTERO D F，AVILA-CEBALLOS D，et al.Eikenella corrodens lipopolysaccharide stimulates the pro-atherosclerotic response in human coronary artery endothelial cells and monocyte adhesion［J］.European Journal of Oral Sciences，2018，126（6）：476-484.

［62］? LIM R，BARKER G，LAPPAS M.Inhibition of PIM1 kinase attenuates inflammation-induced pro-labour mediators in human foetal membranes in vitro［J］.Molecular Human Reproduction，2017，23（6）：428-440.

［63］? HUSSAIN S，ASSENDER J W，BOND M，et al.Activation of protein kinase Czeta is essential for cytokine-induced metalloproteinase-1，-3，and-9 secretion from rabbit smooth muscle cells and inhibits proliferation［J］.Journal of Biological Chemistry，2002，277（30）：27345-27352.

［64］? CHANG L F，KARIN M.Mammalian MAP kinase signalling cascades［J］.Nature，2001，410（6824）：37-40.

［65］? 林海燕，王紅梅，祝誠.轉化生長因子-β對基質金屬蛋白酶及其組織抑制因子調控的研究進展［J］.生物化學與生物物理進展，2003，30（1）：7-12.

［66］? CHO A，GRAVES J，REIDY M A.Mitogen-activated protein kinases mediate matrix metalloproteinase-9 expression in vascular smooth muscle cells［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2000，20（12）：2527-2532.

［67］? NICHOLSON J P，WOLMARANS M R，PARK G R.The role of albumin in critical illness［J］.British Journal of Anaesthesia，2000，85（4）：599-610.

［68］? QUINLAN G J，MARTIN G S，EVANS T W.Albumin：biochemical properties and therapeutic potential［J］.Hepatology，2005，41（6）：1211-1219.

［69］? MIKHAILIDIS D P，BARRADAS M A，MARIS A，et al.Fibrinogen mediated activation of platelet aggregation and thromboxane A2 release：pathological implications in vascular disease［J］.Journal of Clinical Pathology，1985，38（10）：1166-1171.

［70］? MIKHAILIDIS D P，GANOTAKIS E S.Plasma albumin and platelet function：relevance to atherogenesis and thrombosis［J］.Platelets，1996，7（3）：125-137.

［71］? KARAHAN O，ACET H，ERTA瘙塁 F，et al.The relationship between fibrinogen to albumin ratio and severity of coronary artery disease in patients with STEMI［J］.Am J Emerg Med，2016，34（6）：1037-1042.

［72］? AKSOY S，CAM N，GURKAN U，et al.Oxidative stress and severity of coronary artery disease in young smokers with acute myocardial infarction［J］.Cardiology Journal，2012，19（4）：381-386.

［73］? GOLDWASSER P，FELDMAN J.Association of serum albumin and mortality risk［J］.Journal of Clinical Epidemiology，1997，50（6）：693-703.

［74］? EXNER M，MLEKUSCH W，AMIGHI J，et al.Serum albumin predicts cardiac adverse events in patients with advanced atherosclerosis-interrelation with traditional cardiovascular risk factors［J］.Thrombosis and Haemostasis，2004，91（3）：610-618.

（收稿日期：2023-06-26）

（本文編輯王麗）