鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律研究

安玉秋 曹克剛

摘要? 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘探討鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律。方法：檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），雙人篩選文獻并錄入數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫。采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)（頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析）對納入文獻藥物進行分析。結(jié)果：共篩選出鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的臨床研究文獻38篇，涉及中藥處方38首和32味中藥，藥物總使用頻次181次。7味中藥使用頻次≥6次，依次是川芎、冰片、白芷、細辛、羌活、薄荷、制遠志，藥物功效以解表藥、活血化瘀藥、開竅藥、溫里藥最為多見，性味以辛溫多見，藥物歸經(jīng)多見肺經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度大于40%，得出關(guān)聯(lián)藥對5組，均以川芎為后項，配伍白芷、冰片、細辛。核心藥物聚類分析大致分為2個類別。結(jié)論：通過數(shù)據(jù)挖掘鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律，一定程度上為臨床用藥及新藥研發(fā)提供思路。

關(guān)鍵詞? 偏頭痛發(fā)作期；鼻療法；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析；用藥規(guī)律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.007

Medication Rule of Nasal Therapy for Migraine Attack

AN Yuqiu， CAO Kegang

First Clinical College of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 101399， China

Corresponding Author? CAO Kegang， E-mail： kgdoctor@sina.com

Abstract? Objective：To explore the medication rules of nasal therapy for migraine attacks based on data mining technology.Methods：China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Medical Network，VIP Chinese Science and Technology Journal Database（VIP） were searched to establish the database.Data mining techniques（frequency analysis，association rules，cluster analysis） were used to analyze the included drugs.Results：A total of 38 clinical studies of nasal therapy in the treatment of migraine attacks were screened out，involving 38 prescriptions and 32 traditional Chinese medicine prescriptions，and the total frequency of drug use was 181 times.There were 7 kinds of traditional Chinese medicine with frequency ≥6：Chuanxiong，borneol，Angelica Dahurica，asarum，notopterygium root，mint，and prepared polygala.The most popular drugs were antipyretic，invigorating blood circulation and eliminating stasis，awaking，interior-warming.The most popular properties and flavor were pungent-warm，and the main channels were lung.The analysis of association rules showed

there were 5 groups of association drugs，with Chuanxiong as the last term，and with Angelica dahurica，borneol，and asarum.Cluster analysis of core drugs could be divided into two categories.Conclusion：Through data mining the medication rules of nasal therapy for the treatment of migraine attacks，it will provide ideas for clinical medication and new drug research and development.

Keywords? ??acute phase of migraine; nasal therapy; correlation rules; cluster analysis; prescription regularity

基金項目? 國家科技重大專項項目（No.2017ZX09304019）

作者單位? 1.北京中醫(yī)藥大學第一臨床學院（北京 101399）；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院（北京 100007）

通訊作者? 曹克剛，E-mail：kgdoctor@sina.com

引用信息? 安玉秋，曹克剛.鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：244-249.

偏頭痛是指反復或周期性發(fā)作的一側(cè)或雙側(cè)搏動性頭痛，常伴惡心、嘔吐，為臨床常見的特發(fā)性頭痛［1］。研究表明全球人口中大約5%的男性和15%～17%的女性遭受偏頭痛發(fā)作［2］，而且該病具有高致殘率，目前是世界第二大殘疾原因［3］，嚴重影響社會、經(jīng)濟的發(fā)展，對個人、家庭帶來巨大的負擔。快速緩解疼痛并持續(xù)鎮(zhèn)痛是偏頭痛發(fā)作期治療的主要目的，目前的一線用藥包括非特異性藥物如非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和特異性藥物如曲麥坦類，這些藥物雖能夠有效緩解偏頭痛的急性發(fā)作，但復發(fā)率較高［4］。中醫(yī)外治法在偏頭痛發(fā)作期治療中日益廣泛應用［5］，包括中藥外用、針刺、艾灸、推拿等治法，中藥外用則主要以鼻療法為主［6］。鼻療法最早可見于《五十二病方》《黃帝內(nèi)經(jīng)》，該法不僅可用于鼻塞、呃逆、嘔吐等慢性病癥，而且應用于各科急癥，如皂角搐鼻法治療小兒卒死、半夏末頻搐鼻治療盤腸生、乳香和麝香塞鼻治療雷頭風等［7］。鼻療法以操作簡單、起效迅速、依從性強等優(yōu)點在偏頭痛發(fā)作期治療中發(fā)揮重要作用，本研究通過對鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的臨床研究文獻進行數(shù)據(jù)挖掘，分析其處方用藥、組方規(guī)律，以期為臨床使用鼻療法治療本病提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 文獻來源

本研究所有文獻均來源于中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)學網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索方法是主題詞和自由詞結(jié)合，檢索詞包括“偏頭痛、偏頭風、首風、頭風、發(fā)作期、鼻療法、納鼻法、塞鼻、滴鼻”等，時間范圍設置為自建庫至2022年9月1日，在所得檢索結(jié)果中按照納入、排除標準進行篩選，最終得出符合標準的中藥處方38篇。

1.2? 納入標準? 1）偏頭痛診斷標準：符合國際頭痛協(xié)會制定的《國際頭痛學會國際頭痛分類第三版》（ICHD-Ⅲ）［1］。2）納入文獻標準：以鼻療法（具體形式不限）為主要手段治療偏頭痛發(fā)作期的臨床研究；文獻研究對象均明確診斷為偏頭痛發(fā)作期，并在治療后取得較好的治療效果；文獻中必須包括具體的中藥處方。

1.3? 排除標準

1）臨床未明確診斷為偏頭痛或為偏頭痛緩解期。2）主要治療措施不相關(guān)（如藥物、針灸、推拿等）；3）僅提到處方名稱而無具體藥物、治法，或單味藥物的臨床機制研究；4）綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗類文獻；5）重復發(fā)表的文獻。

1.4? 數(shù)據(jù)規(guī)范化

中藥名稱按照《中藥學》［8］、《中華人民共和國藥典》［9］進行規(guī)范化處理，如“麥門冬”統(tǒng)一為“麥冬”，“炙遠志”統(tǒng)一為“制遠志”，“薄荷葉”統(tǒng)一為“薄荷”等。

1.5? 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計學處理

通過Excel 2019建立鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期方劑數(shù)據(jù)庫，由兩人雙機獨立錄入數(shù)據(jù)，相異率控制在9%以下。將數(shù)據(jù)導入IBM SPSS Statistics 25.0數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計學分析采用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計軟件對中醫(yī)處方及中藥的頻數(shù)、頻率、藥性、藥味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計。利用SPSS 23.0、IBM SPSS Modeler 18.0進行中醫(yī)處方藥物關(guān)聯(lián)、系統(tǒng)聚類規(guī)則分析。

2? 結(jié)? 果

共納入文獻38篇，提取中藥處方38首，包含中藥32味，總使用頻次181次。

2.1? 納入文獻年份

對納入的38篇文獻發(fā)表年份進行統(tǒng)計，以了解發(fā)文趨勢，納入文獻發(fā)表年份見表1。

2.2? 病例數(shù)

對本研究納入的38篇文獻中病例數(shù)進行統(tǒng)計，以了解文獻代表性，納入文獻研究病例數(shù)見表2。

2.3? 用藥方式

對納入的38篇文獻中用藥方式進行統(tǒng)計，以了解具體用藥方法，鼻療法具體用藥方式見表3。

2.4? 藥物頻次

對鼻療法治療偏頭痛的38篇文獻中藥物頻次進行統(tǒng)計，有7味中藥使用頻次≥6次，依次是川芎、冰片、白芷、細辛、羌活、薄荷、制遠志，詳見表4。

2.5? 藥物功效

對鼻療法治療偏頭痛的38篇文獻中藥物的功效進行分類，共13類，再對13類藥物使用頻次進行統(tǒng)計，排前4位的分別是解表藥、活血化瘀藥、開竅藥、溫里藥，詳見表5。

2.6? 藥物藥性、藥味及歸經(jīng)

對鼻療法治療偏頭痛的38篇文獻中藥物的藥性、藥味和歸經(jīng)進行統(tǒng)計，藥性以溫性最多見，其次是涼性，詳見圖1；藥味以辛味最多見，其次是辛＋苦味，詳見圖2；藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)最多見，其次是肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、膽經(jīng)、腎經(jīng)，詳見圖3。

2.7? 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

使用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法，設置最低條件支持度為10，最小規(guī)則置信度為80%，最大前項數(shù)為2，按支持度、置信度百分比數(shù)值大小分別排序，見表6、表7。其中支持度是指前后2項中藥在所有處方中同時出現(xiàn)的概率，置信度是指在前項中藥出現(xiàn)的前提下，后項中藥在處方中出現(xiàn)的概率。將高頻中藥導入IBM SPSS Modeler 18.0中，設置顯示的最大鏈接數(shù)為25，弱鏈接上限為3，得到數(shù)據(jù)可視化圖譜。詳見圖4。

2.8? 核心藥物聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進行聚類分析，聚類方式選擇“系統(tǒng)聚類”，聚類方法選擇“組間鏈接”，區(qū)間選擇“皮爾遜相關(guān)性”，獲得兩類聚類組合，生成譜系圖。詳見圖5。

3? 討? 論

鼻療法作為中醫(yī)外治法之一，是指利用藥物（如丸、散、膏、錠、吸入劑等）或刺激（如針灸、點按等）作用于鼻腔，來治療臨床疾病的方法［10］。鼻療法治療頭痛在中醫(yī)古書中早有記載，如東漢時期《傷寒雜病論》中“濕家病，身上疼痛，發(fā)熱，面黃而喘，頭痛鼻塞而煩，其脈大……內(nèi)藥鼻中則愈”，其塞鼻方包括細辛、麻黃、皂莢和蒲灰4味藥物，主要治療寒濕頭痛；南北朝時期，《雷公炮炙論》中記載“腦痛欲亡，鼻投硝末，頭痛者，以硝石作末，內(nèi)鼻中，立止”，指出了鼻療法在頭痛急性發(fā)作期的療效顯著；明清時期鼻療法得到發(fā)展，如《本草綱目》中記載數(shù)百首鼻療方，其中包括治療偏頭風病，如“至靈散，用雄黃、細辛等分為末，每以一字吹鼻”“吹奶作痛，貝母末吹鼻中，大效”［11］；清代程鵬程所著《急救廣生集》中記載用鮮蘿卜汁加冰片、薄荷少許治療偏頭痛；外治大家吳尚先所著《理瀹駢文》中記載鼻療法辨證治療多種頭痛，如受暑頭痛可用蒜泥塞鼻出淚或嗅皂莢取涕，風熱頭痛用薄荷、郁金、白芷、石膏等塞鼻，濕氣頭痛可用瓜蒂沫、松蘿茶蓄鼻取黃水法，血虛頭痛可用當歸、川芎、連翹、熟地煎湯，置壺中吸其氣法［12］。

中藥鼻療法基于“鼻通于腦”“鼻孔為肺之竅，其氣上通于腦”等機制，在治療偏頭痛發(fā)作期方面有充分的理論基礎(chǔ)，是偏頭痛發(fā)作期即時止痛的常用方法之一。現(xiàn)通過數(shù)據(jù)挖掘方法研究鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律，旨在找出常用藥物、治法來分析其治療偏頭痛發(fā)作期的臨床特點，以期進一步推廣應用。

3.1? 納入文獻基本情況

表1顯示，文獻發(fā)表年份跨度自1995—2022年，發(fā)文量最高的年份為2001—2005年，可以看出，前期已有研究證實鼻療法在治療偏頭痛發(fā)作期方面有較好療效［13-15］，但目前相關(guān)文獻報道較少，具有進一步深入研究的價值。表2顯示，文獻研究中的病例數(shù)在16～480例，主要集中在50～100例，可以看出，鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期仍缺乏大樣本、多中心的臨床研究。表3顯示，在具體治療方法上以塞鼻法最為多見，其次是滴鼻法，可以看出，在眾多鼻療法中塞鼻法、滴鼻法、吸鼻法操作簡單、安全有效、易于接受，在臨床上較多應用。

3.2? 藥物頻次、性味、歸經(jīng)

鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的高頻中藥大致可分為4類：1）風藥，是指味辛甘、性升浮、質(zhì)輕薄，具有疏散外風或平息內(nèi)風的一類中藥［16］，如白芷、羌活、薄荷、全蝎等。“風藥”一詞明確提出于《脾胃論》，而《蘭室秘藏·頭痛論》也指出：“凡頭痛皆以風藥治之者……高巔之上，唯風可到，故味之薄者，陰中之陽，乃自地升天者也。”風邪是偏頭痛的首要病因，其中外感風邪是發(fā)作期最常見的誘因，即《素問·風論篇》曰：“風氣循風府而上，則為腦風”，故祛外風在偏頭痛發(fā)作期治療中起著重要作用。2）活血化瘀藥，如川芎、乳香、沒藥等。疼痛的中醫(yī)病機無非“不通則痛”“不榮則痛”兩種，而偏頭痛急性發(fā)作期常以標實為主，氣滯血瘀常常是其最主要的病機［17］。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥兼有明顯的止痛、鎮(zhèn)靜作用［18］，可以快速緩解疼痛，用于偏頭痛發(fā)作期即刻止痛。3）引經(jīng)藥，如川芎、白芷、細辛等。無論外感、內(nèi)傷，除辨證論治之外，恰當?shù)剡\用引經(jīng)藥在減輕頭痛上往往取得滿意的療效。李杲所提出的“頭痛引經(jīng)藥”已被臨床廣泛應用，即“頭痛需用川芎，如不愈者各加引經(jīng)藥。太陽川芎，陽明白芷，太陰蒼術(shù)，少陰細辛，厥陰吳茱萸。”4）開竅藥，如冰片、麝香等。通竅藥可分為通耳竅藥、通鼻竅藥、通目竅藥等［19］，其中冰片、麝香等走竄力強，能通諸竅，尤善通腦竅。

鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的中藥以辛溫為主，其次是苦寒。辛而易透，溫而能行，通于肺經(jīng)，鼻為肺之竅。故辛溫藥經(jīng)鼻腔給藥，可使藥物直達病位并快速起效，另外有研究發(fā)現(xiàn)辛溫藥具有較好的止痛效果［20］。苦寒藥物的應用主要是制約辛溫太過，使得全方溫而不燥，寒熱并用，陰陽協(xié)調(diào)。藥物歸經(jīng)中以肺經(jīng)、肝經(jīng)多見，這與偏頭痛外感重在祛風、內(nèi)傷重在治肝的治法相一致［21］。

3.3? 中藥關(guān)聯(lián)

本研究共得到置信度為100%的關(guān)聯(lián)規(guī)則28項，如藥對白芷-制遠志、川芎-制遠志、細辛-全蝎、川芎-乳香，藥物組合冰片-制遠志-白芷、川芎-制遠志-白芷、冰片-制遠志-川芎等。若按照支持度排序，則川芎-冰片的支持度最高，其次是川芎-白芷、川芎-細辛、川芎-白芷-冰片等。

關(guān)聯(lián)規(guī)則中以川芎搭配其他藥物的組合最為常見，這與古代醫(yī)家治療頭痛思路不謀而合。川芎出自《湯液本草》，性辛、溫，入肝、膽經(jīng)，是治療各類頭痛的要藥。《本經(jīng)》中記載“主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，金創(chuàng)，婦人血閉無子”，指出川芎治療外感頭痛；《醫(yī)學啟源》中記載“補血，治血虛頭痛”，即川芎治療內(nèi)傷頭痛之虛證；金元四大家中李東垣、劉完素均善用川芎治療頭痛，如劉完素的大川芎丸、川芎神功散等方被認為是偏頭痛藥方；宋代《太平惠民和劑局方》中治療外感偏頭痛的川芎茶調(diào)散以川芎為君藥，治以疏風行血止痛；元代《玉瑤元方》中記載的天麻丸用大量的川芎來治療頭暈、嗜睡和偏頭痛。以上均證實川芎為“諸經(jīng)頭痛之要藥”，善治各種頭痛。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)川芎可用于中樞神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)，川芎生物堿可以通過調(diào)節(jié)5-羥色胺1B（5-HT1B）受體、鈣通道［22］，從而發(fā)揮防治偏頭痛的作用。

鼻療法中川芎與不同藥物的組合也體現(xiàn)了辨證、辨經(jīng)論治的思想，這與頭痛內(nèi)治法殊途同歸。頭為諸陽之會，《冷廬醫(yī)話》載：“頭痛屬太陽者，自腦后上至巔頂，其痛連項；屬陽明者，上連目珠，痛在額前；屬少陽者，上至兩角，痛在頭角……厥陰之脈，會于巔頂，故頭痛在巔頂”，如川芎-白芷多用于陽明頭痛，川芎-羌活多用于太陽頭痛，川芎-細辛多用于少陰頭痛。臨床研究發(fā)現(xiàn)通過經(jīng)絡辨證法利用塞鼻給藥法治療偏頭痛急性發(fā)作期有顯著療效，并可有效減輕伴隨癥狀［23］。鼻療法辨證、辨經(jīng)用藥體現(xiàn)了外治之藥即內(nèi)治之藥，外治之理亦內(nèi)治之理，即內(nèi)外治異法同理，共同基于中醫(yī)整體觀念、辨證論治的特點。

冰片與其他藥物均有搭配使用，是鼻療法的特殊所在。冰片又稱龍腦，具有開竅醒神、清熱止痛之功，《本草衍義》：“獨行則勢弱，佐使則有功”，所以常作為“藥引”。冰片可以雙向調(diào)節(jié)血腦屏障，從而對腦組織起到保護作用，而且通過鼻內(nèi)給藥的方式，冰片可以繞過血腦屏障直接作用于腦組織，從而促進其他藥物的吸收，提高藥物的生物利用度［24］。

3.4? 中藥聚類

聚一類藥物包括乳香、沒藥、薄荷、麝香、全蝎、細辛、辛夷，功效以芳香開竅為主。彭雅等［25］認為塞鼻法中藥物在鼻腔的作用時間比較長，多選用芳香開竅類藥物引藥上行頭目，擅長治療風邪外襲引起的偏頭痛。塞鼻法主要作用機制為藥物通過黏膜上皮通路進入細胞間液，然后經(jīng)嗅神經(jīng)束周圍間隙進入腦脊液發(fā)揮作用［26］，而研究證明芳香開竅藥不僅可透過血腦屏障，并且對血腦屏障通透性具有雙向調(diào)控作用［27］，是塞鼻法常用的藥物種類。聚二類藥物包括白芷、制遠志、羌活、鉤藤、川芎、冰片，功效以息風止痛為主，擅長治療內(nèi)傷偏頭痛。其中川芎為各經(jīng)頭痛的要藥，白芷為治陽明經(jīng)頭痛的引經(jīng)藥，羌活為太陽經(jīng)頭痛的常用藥，鉤藤善治厥陰經(jīng)頭痛，體現(xiàn)辨證、辨經(jīng)論治的特點。

4? 小? 結(jié)

綜上所述，川芎、冰片、白芷、細辛既是用藥頻次排前4位的藥物，也是關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度和置信度較高的藥物組合中的藥物，構(gòu)成了鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的基本藥物組合，其中川芎為組方配伍的核心中藥。本研究初步總結(jié)了鼻療法治療偏頭痛發(fā)作期的用藥規(guī)律，一定程度上可以指導臨床用藥及新藥研發(fā)。然而目前仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，上述結(jié)論仍需進一步驗證。

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（收稿日期：2022-11-09）

（本文編輯王麗）