尿液錯誤折疊蛋白檢測與子癇前期及小于胎齡兒發生的關系研究

許艷　卞桂萍

【摘要】 目的 探討尿液錯誤折疊蛋白檢測與子癇前期及小于胎齡兒發生的關系。方法 回顧性分析2021年6月—2022年8月在靖江市人民醫院產檢的600名正常產檢孕婦的臨床資料，按尿液采集時間分為妊娠中期（孕13～27周）、妊娠晚期（孕28～37周）。對比不同孕期子癇前期發生情況，對比子癇前期者與正常妊娠者不同孕周尿液錯誤折疊蛋白定量差異，記錄尿液錯誤折疊蛋白陽性檢出率，并對比尿液錯誤折疊蛋白陽性者與陰性者小于胎齡兒發生情況，分析小于胎齡兒發生相關影響因素。結果 600名孕婦中出現子癇前期42例（7.00%），其中妊娠中期出現18例（3.00%），妊娠晚期出現24例（4.00%）。妊娠中期與妊娠晚期早發型子癇前期者尿液錯誤折疊蛋白定量均高于正常妊娠者，差異有統計學意義（P＜0.05）。600名孕婦中共檢出尿液錯誤折疊蛋白陽性48例，陰性552例。陽性組中小于胎齡兒發生率為45.83%（22/48），高于陰性組的21.74%（120/552），差異有統計學意義（P＜0.05）。經多因素分析顯示，羊水過少、吸煙或被動吸煙、尿液錯誤折疊蛋白陽性是小于胎齡兒發生的獨立危險因素（P＜0.05）。結論 子癇前期發生率隨著尿液錯誤折疊蛋白水平增加相應升高，小于胎齡兒發生可能性明顯增高。可將尿液錯誤折疊蛋白水平作為預測小于胎齡兒與子癇前期的生物學標志物。

【關鍵詞】 子癇前期；尿液錯誤折疊蛋白檢測；小于胎齡兒

文章編號：1672-1721（2024）02-0123-03? ? ?文獻標志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R722.1

子癇前期發病機制與病因尚不明確，可能與胎盤因素、血管內皮細胞損傷、氧化因子、全身炎癥反應等因素有關。該病可累及全身多系統，特別是腎臟，導致患者發生蛋白尿、血壓升高，隨著病情加重可導致患者昏迷或抽搐發作[1-2]。目前，對于子癇前期尚無有效治療手段，適時終止妊娠是最有效的處理手段，但引起醫源性早產的風險非常高。子癇前期發病原因非常復雜，具有發病通路多樣化、發病機制特異性等特點，導致預測與診斷難度比較大。24 h尿蛋白定量檢測是檢測子癇前期與判斷病情嚴重程度的重要方式之一，但存在干擾因素多、患者依從性差、收集過程復雜等不足，影響臨床診斷結果[3]。蛋白質的線性氨基酸多聚體轉變為三維立體結構后才能發揮相應功能，一旦其線性結構發生錯誤折疊，并異常聚集則會引起相應疾病[4]。基于此，本研究回顧性分析2021年6月—2022年8月在靖江市人民醫院行產檢的600名正常產檢孕婦臨床資料，分析尿液錯誤折疊蛋白檢測與子癇前期及小于胎齡兒發生的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年6月—2022年8月在靖江市人民醫院行產檢的600名正常產檢孕婦的臨床資料，按尿液采集時間分為妊娠中期（孕13～27周）、妊娠晚期（孕28～37周）。

納入標準：符合《妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識（2019）》[5]內子癇前期相關診斷標準；無溝通障礙，意識清晰；知曉研究目的，自愿簽訂知情同意書；接受錯誤折疊蛋白檢測。

排除標準：肝腎等重要臟器嚴重病變；精神疾患；合并消化系統、血液系統等疾病；多胎妊娠；臨床資料不全；合并可能造成尿蛋白異常疾病，比如腎病綜合征、急慢性腎炎等。

1.2 方法

采集孕婦清潔中段尿液測定尿液錯誤折疊蛋白水平，以斑點印跡法進行檢測，采用固定量固定濃度的剛果紅染色劑，在樣本內加入定量尿液樣，充分混合，將定量混合液滴于濾紙上，待自然干燥后用浙江數問生物技術有限公司提供試劑盒半定量測定尿中錯構蛋白。以剛果紅和亮藍混合染色，濾紙上藍圈、紅圈半徑比作為半定量輔助判斷尿錯構蛋白方法，當半徑比≥0.615時，表示尿錯構蛋白定性結果為陽性。

1.3 觀察指標

（1）對比不同孕期子癇前期發生情況。（2）對比子癇前期者與正常妊娠者不同孕周尿液錯誤折疊蛋白定量差異。（3）記錄尿液錯誤折疊蛋白陽性檢出率，并對比尿液錯誤折疊蛋白陽性者與陰性者小于胎齡兒發生情況。小于胎齡兒判斷標準[6]：與同胎齡新生兒相比，出生體質量小于第10百分位數。（4）收集患者資料，包括年齡、產次、流產史、羊水過少、飲酒史、吸煙或被動吸煙、孕期糖尿病、孕期貧血、服用鐵劑等，分析小于胎齡兒發生相關影響因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，多因素使用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同孕期子癇前期發生情況

600名孕婦中出現子癇前期42例（7.00%），其中妊娠中期出現18例（3.00%），妊娠晚期出現24例（4.00%）。

2.2 對比子癇前期者與正常妊娠者不同孕周尿液錯誤折疊蛋白定量差異

妊娠中期與妊娠晚期子癇前期者尿液錯誤折疊蛋白定量均高于正常妊娠者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 尿液錯誤折疊蛋白陽性與陰性患者小于胎齡兒發生率對比

600名孕婦中共檢出尿液錯誤折疊蛋白陽性48例，陰性552例。陽性組中小于胎齡兒發生率為45.83%（22/48），高于陰性組的21.74%（120/552），差異有統計學意義（χ2=14.191，P＜0.001）。

2.4 小于胎齡兒發生相關影響因素

2.4.1 單因素分析

羊水過少、吸煙或被動吸煙與小于胎齡兒發生有關，差異有統計學意義（P＜0.05）；年齡、產次、流產史、飲酒史、孕期糖尿病、孕期貧血、服用鐵劑與其發生無關，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4.2 多因素分析

以是否發生小于胎齡兒為因變量（未發生=0；發生=1），以單因素中差異有統計學意義的項目作為自變量[羊水過少（否=0；是=1）、吸煙或被動吸煙（否=0；是=1）、尿液錯誤折疊蛋白檢測結果（陰性=0；陽性=1）]，經多因素分析顯示，羊水過少、吸煙或被動吸煙、尿液錯誤折疊蛋白陽性是小于胎齡兒發生的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

3? 討論

子癇前期屬于妊娠期特有的綜合征，主要臨床特征為蛋白尿、高血壓與水腫，病情嚴重時可引起HELLP綜合征、器官功能障礙，可增加患者患代謝性疾病、心血管疾病的可能性，還可引起胎兒生長受限、早產、死亡、胎兒宮內窘迫等圍生期不良結局，嚴重威脅母嬰健康[7]。子癇前期具有典型的胎盤病理基礎，有并發癥多、進展快等特點，發病越早，病情演變越重、越快，可累及患者多臟器，致使孕婦臟器功能受損，常合并胎兒生長受限，是圍生兒和孕產婦發生不良結局的重要因素[8]。尿蛋白檢測，尤其是24 h尿蛋白定量是評估子癇前期發生及病情嚴重程度的重要指標之一，但樣本采集與保存過程中會受到多種因素影響[9-10]，故需要尋找一種無創、簡便且快捷的診斷手段。

因子癇前期發生原因十分復雜，可根據致病機制分為2種類型，即母源性子癇前期、胎盤源性子癇前期，而在子癇前期中胎盤源性子癇前期起到更重要的致病機制。在人體細胞中，線性氨基酸多聚體主要通過轉變為三維立體結構功能蛋白發揮作用。蛋白質錯誤折疊于細胞內外基質積聚可誘發特定異常折疊蛋白，引起神經細胞死亡，誘發帕金森等疾病[11]。妊娠子宮胎盤血管系統的重鑄障礙，可引起胎盤血流灌注不足、血管生成失衡、氧化應激、缺血缺氧、內皮功能障礙、炎癥以及內質網應激，這些均參與了子癇前期的致病機制。而內質網在蛋白質轉運、合成、折疊、降解中起到關鍵作用，當蛋白質合成受到影響時，就會改變內質網穩態，使得蛋白質錯誤折疊或者不折疊，在內質網管腔中積聚，從而引起病變[12]。子癇前期孕婦尿液中可檢測到錯誤折疊蛋白，且尿液錯誤折疊蛋白的檢出情況要早于子癇前期癥狀，對預測子癇前期有著十分積極的作用。本研究中，600名孕婦中出現子癇前期42例（7.00%），其中妊娠中期出現18例（3.00%），妊娠晚期出現24例（4.00%）；妊娠中期與妊娠后期早發型子癇前期者尿液錯誤折疊蛋白定量均高于正常妊娠者，提示子癇前期發生率隨著孕周增長而逐漸增高，其尿液錯誤折疊蛋白水平隨著孕周增長相應增高。分娩小于胎齡兒是子癇前期孕婦產檢的不良妊娠結局之一，是孕婦腎小球毛細血管內皮細胞彌漫性腫脹，減少腎血流量，增加血管壁通透性，而出現大量蛋白尿，減低胎盤血流灌注，影響胎兒生長受限所致。小于胎齡兒會增加壞死性結腸炎、呼吸窘迫綜合征等并發癥發生可能性，也是造成新生兒死亡的重要因素之一。因此，預防小于胎齡兒發生對提高出生人口質量意義重大。本研究中，陽性組小于胎齡兒發生率均高于陰性組，且尿液錯誤折疊蛋白陽性是小于胎齡兒發生的獨立危險因素，提示尿液錯誤折疊蛋白檢測陽性與小于胎齡兒發生密切相關。子癇前期發病時，子宮螺旋動脈重鑄障礙可造成“胎盤淺著床”，減少胎盤灌注量，使胎盤發生缺血、缺氧性改變，與炎癥反應、氧化應激等因素共同作用，導致患者出現內質網應激，子宮螺旋動脈重鑄障礙加重，加劇胎盤灌注減少，相應增加內質網應激引起的錯誤折疊蛋白，若未及時降解或自噬，會加劇內質網應激改變，可間接或直接影響胎兒生長發育與胎盤功能，增加小于胎齡兒與早發型子癇前期發生率。在胎盤滋養細胞中聚集的錯誤折疊蛋白可對滋養細胞的正常侵襲形成阻礙作用，引起內質網應激反應，造成胎盤缺血缺氧，輕則可增加蛋白質錯誤折疊頻率，引起蛋白質淀粉樣變與自發聚集，重則可引起氧化應激、釋放炎癥因子、螺旋動脈重鑄不足、內質網應激等，蛋白質會發生淀粉樣聚集，進一步加劇胎盤缺血，增大胎兒循環阻力，一定程度上會影響胎兒生長發育，降低新生兒體質量，增加小于胎齡兒發生可能性。

本研究中，羊水過少、吸煙或被動吸煙是小于胎齡兒發生的獨立危險因素。羊水過少會增加小于胎齡兒發生風險，可能是與羊水過少可致胎盤灌注不足，造成胎盤缺血缺氧有關；吸煙產生的煙霧可分為測流與主流，測流煙霧中含有的一氧化碳、焦油與尼古丁成分明顯高于主流煙霧，孕婦吸入后會進入血液循環，刺激神經末梢大量釋放兒茶酚胺，導致子宮缺血、缺氧，對胎兒生長造成不良影響，增加小于胎齡兒發生概率。

綜上，子癇前期發生率隨著尿液錯誤折疊蛋白水平定量的增加而升高，小于胎齡兒發生可能性明顯增高，可將此作為預測小于胎齡兒與子癇前期的生物學標志物。

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（編輯：張興亞）

作者簡介：許 艷，女，碩士，主治醫師。

通信作者：卞桂萍