非小細胞肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1表達與患者術后5年內生存的相關性

摘要：目的 探究非小細胞肺癌（NSCLC）組織中長鏈非編碼RNA（LncRNA）miR503宿主基因（MIR503HG）、Wnt1表達水平與患者術后5年內生存的關系。方法 納入108例NSCLC患者，并于術中收集患者肺癌組織和癌旁組織。熒光定量PCR法檢測肺癌及癌旁組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平；免疫組織化學染色檢測肺癌及癌旁組織中Wnt1蛋白表達。對NSCLC患者術后隨訪5年，記錄隨訪期內生存狀況。比較癌旁組織、肺癌組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA和蛋白陽性表達情況；比較不同結局NSCLC患者肺癌組織中兩者表達水平及其在不同臨床病理特征中的差異；Pearson法分析肺癌組織中兩者表達水平的相關性；Kaplan-Meier生存曲線分析肺癌組織中兩者表達水平與患者術后5年內生存的關系；多因素Cox回歸分析NSCLC患者術后5年內生存的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平對患者術后5年內生存的預測價值。結果 肺癌組織中LncRNA MIR503HG表達水平低于癌旁組織，Wnt1 mRNA表達水平和Wnt1蛋白陽性表達率高于癌旁組織（P＜0.05）。低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴結轉移NSCLC患者肺癌組織LncRNA MIR503HG表達水平分別低于中高分化、TNM分期Ⅰ—Ⅱ期、無淋巴結轉移NSCLC患者；Wnt1 mRNA表達水平分別高于中高分化、TNM分期Ⅰ—Ⅱ期、無淋巴結轉移NSCLC患者（P＜0.05）。肺癌組織中LncRNA MIR503HG與Wnt1 mRNA表達水平呈負相關（P＜0.05）。108例NSCLC患者術后隨訪5年，生存48例（生存組），死亡60例（死亡組）；LncRNA MIR503HG高表達組、Wnt1 mRNA低表達組術后5年累積生存率分別高于LncRNA MIR503HG低表達組和Wnt1 mRNA高表達組（P＜0.05）。與生存組相比，死亡組肺癌組織LncRNA MIR503HG表達水平降低，Wnt1 mRNA表達水平升高（P＜0.05）。肺癌組織LncRNA MIR503HG低表達、Wnt1 mRNA高表達、低分化、TNM分期為Ⅲ期、有淋巴結轉移均是影響NSCLC患者術后5年內生存的獨立危險因素（P＜0.05）。肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA及二者聯合預測NSCLC患者術后5年內生存的曲線下面積（AUC）分別為0.823、0.728和0.885，聯合預測效能更高（P＜0.05）。結論 NSCLC患者肺癌組織中LncRNA MIR503HG呈低表達，Wnt1呈高表達，二者與患者臨床病理特征和術后5年內生存情況密切相關，對患者術后5年內生存情況有較高預測價值。

關鍵詞：癌，非小細胞肺；RNA，長鏈非編碼；Wnt1蛋白質；miR503宿主基因

中圖分類號：R734.2 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20230852

The correlation between expression of lncRNA MIR503HG and Wnt1 in non-small cell lung cancer tissue and patient survival within 5 years after surgery

QIN Aiying， CHEN Jing， SHAN Fengxiao， LU Hanjie， WU Yang

Three Disease Areas of Tumor， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang 471000， China

Corresponding Author E-mail： 761278201@qq.com

Abstract： Objective To explore the relationship between expression levels of long non-coding RNA （lncRNA） miR503 host gene （MIR503HG） and Wnt1 in non small cell lung cancer （NSCLC） tissue and the survival of patients within 5 years after surgery. Methods A total of 108 NSCLC patients were selected for this study， and lung cancer tissue and paracancer tissue of patients were collected during operation. Fluorescence quantitative PCR was used to detect lncRNA MIR503HG and Wnt1 mRNA expression levels in lung cancer tissue and paracancer tissue. The expression levels of Wnt1 protein in lung cancer tissue and paracancer tissue were determined by immunohistochemistry. Patients with NSCLC were follow up for 5 years after surgery， and their survival status was recorded during the follow-up period. The positive expression of lncRNA MIR503HG and Wnt1 mRNA and protein in paracancer tissue and lung cancer tissue were compared. The expression levels of the above two in lung cancer tissue of NSCLC patients with different outcomes and their differences in different clinicopathological characteristics were compared. Pearson method was used to analyze the correlation between the two expression levels in lung cancer tissue. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the relationship between the expression levels of both in lung cancer tissue and the survival of patients within 5 years after operation. Multivariate Cox regression analysis was used to analyze factors affecting the survival in patients with NSCLC within 5 years after surgery. Receiver operating characteristics （ROC） curves were used to evaluate the predictive values of lncRNA MIR503HG and Wnt1 mRNA expression levels in lung cancer tissue in patients with 5-year postoperative survival. Results LncRNA MIR503HG expression level in lung cancer tissue was lower than those in paracancer tissue. Wnt1 mRNA expression level and Wnt1 protein positive expression rate were higher in lung cancer tissue than that in paracancer tissue （P＜0.05）. The expression level of lncRNA MIR503HG in lung cancer tissue of NSCLC patients with low differentiation， stage Ⅲ and lymph node metastasis was lower than that of NSCLC patients with medium-high differentiation， stage I-Ⅱ and no lymph node metastasis. The expression level of Wnt1 mRNA in lung cancer tissue of NSCLC patients with low differentiation， stage Ⅲ and lymph nodemetastasis was higher than that of NSCLC patients with medium-high differentiation， stage I-Ⅱ and no lymph node metastasis， respectively （P＜0.05）. LncRNA MIR503HG and the Wnt1 mRNA expression levels in lung cancer tissue were negatively correlated （P＜0.05）. A total of 108 NSCLC patients were followed up for 5 years after surgery， with 48 surviving patients （the survival group） and 60 deaths （the death group）. The 5-year cumulative survival rate after surgery was higher in the lncRNA MIR503HG high expression group and the Wnt1 mRNA low expression group than that of the lncRNA MIR503HG low expression group and the Wnt1 mRNA high expression group， respectively （P＜0.05）. Compared with the survival group， lncRNA MIR503HG expression level of lung cancer tissue was decreased and Wnt1 mRNA expression level was increased in the death group （P＜0.05）. The low expression of lncRNA MIR503HG， high expression of Wnt1 mRNA， low differentiation， stage Ⅲ TNM and lymph node metastasis in lung cancer tissue were all independent risk factors affecting the survival of patients with NSCLC within 5 years after surgery （P＜0.05）. The area under curve （AUC） of lncRNA MIR503HG， Wnt1 mRNA and their combined in predicting 5-year survival after surgery in NSCLC patients were 0.823， 0.728 and 0.885， respectively， and the combined forecasting was more efficient （P＜0.05）. Conclusion Low expression of lncRNA MIR503HG and high expression of Wnt1 in lung cancer tissue of NSCLC patients are closely related to the clinicopathological features and survival of patients within 5 years after surgery， and which have a high predictive value for the survival of patients within 5 years after surgery.

Key words： carcinoma， nonsmall-cell lung; RNA， long noncoding; Wnt1 protein; miR503 host gene

肺癌在惡性腫瘤導致的死亡中占據首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見的組織學類型，近年來發病率、病死率居高不下，大部分NSCLC患者確診時已發展為局部晚期或出現遠處轉移，5年生存率較低［1］。長鏈非編碼RNA（LncRNA）可在轉錄、轉錄后及翻譯水平對基因表達進行調控，在多種腫瘤中異常表達［2］。微小RNA（miRNA）可特異性結合多種靶基因，在轉錄后水平調控基因表達，在腫瘤的發生、發展中發揮重要作用［3］。近年來，LncRNA與miRNA的關系受到越來越多研究者的關注，LncRNA可作為上游基因調控miRNA表達［4］。LncRNA miR503宿主基因（MIR503HG）定位于染色體Xq26.3［5］，在不同腫瘤中可能發揮不同作用［6］。Wnt1作為Wnt家族成員中的一種分泌型蛋白，可調控多種腫瘤的病理生理進程［7-8］。NSCLC發病機制復雜，已有研究表明LncRNA MIR503HG可介導Wnt1表達并影響肺癌細胞系的增殖和凋亡，且二者存在靶向調控關系［9］。但二者對NSCLC患者生存的影響尚鮮見報道。本研究通過檢測NSCLC患者肺癌組織中LncRNA MIR503HG和Wnt1的表達，分析二者與患者預后的關系，為探究NSCLC的治療靶點提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取鄭州大學附屬洛陽中心醫院2016年3月—2018年2月收治的108例NSCLC患者進行研究，術中收集患者肺癌組織和癌旁組織（距癌組織3 cm以上）。其中男69例，女39例，年齡38～75歲，平均（55.67±14.97）歲；年齡＜55歲71例，年齡≥55歲37例；腺癌68例、鱗癌40例；腫瘤直徑＜3 cm 76例、≥3 cm 32例；病理分級：高分化37例、中分化41例、低分化30例；TNM分期Ⅰ期38例、Ⅱ期42例、Ⅲ期28例；有淋巴結轉移61例、無淋巴結轉移47例。納入標準：（1）符合NSCLC診斷標準［10］，病理學檢查結果確診為NSCLC。（2）均為初治患者，術前未接受放療、化療等。（3）愿意接受術后隨訪者。排除標準：（1）合并自身免疫系統疾病者。（2）合并嚴重心血管系統疾病者。（3）臨床資料不完整者。（4）5年內失訪患者。本研究經醫院倫理委員會批準（批準編號：臨床L-2016-11），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 主要試劑與儀器 Trizol試劑、反轉錄試劑盒、PCR試劑盒、免疫組化試劑盒、鼠源Wnt1一抗、羊抗鼠二抗均購自廣州為華生物技術有限公司；熒光定量PCR儀（型號MA-6000）、顯微鏡（型號ZL2800T）購自山東綠都生物科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平檢測 組織標本采集后立即置于液氮中保存，使用Trizol試劑提取肺癌組織和癌旁組織總RNA，反轉錄為cDNA。熒光定量PCR法檢測LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平，內參為GAPDH。反應體系按照試劑盒說明書進行配制，反應條件：95 ℃ 5 min，95 ℃ 31 s，60 ℃ 29 s，72 ℃ 26 s，40個循環。引物由合肥蘭旭生物科技有限公司設計合成，重復3次。采用2-??Ct法計算mRNA相對表達水平，引物序列見表1。

1.3.2 Wnt1蛋白表達檢測 組織標本以4%甲醛固定，常規石蠟包埋，4 μm連續切片，采用免疫組織化學法檢測肺癌及癌旁組織中Wnt1蛋白表達情況，切片脫蠟至水后，3%H2O2封閉，檸檬酸緩沖液抗原修復5 min，10%的山羊血清進行封閉，10 min后加入鼠源Wnt1一抗，4 ℃孵育過夜，隔日取出后復溫30 min并加入羊抗鼠二抗，反應30 min，PBS洗滌后脫水、封片、鏡檢。染色結果由2位副主任醫師以上的病理科醫生采用雙盲法獨立評價，每張切片隨機讀取10個高倍視野，每個視野計數100個細胞。Wnt1主要定位于細胞漿中，Wnt1陽性細胞為染色后出現黃色或棕色顆粒。根據陽性細胞比例及染色程度進行半定量評分，陽性細胞比例＜5%為0分，5%～＜25%為1分，25%～＜50%為2分，50%～＜75%為3分，≥75%為4分；細胞染色程度評分：未著色為0分，棕黃色為1分，深棕色為2分。將2項評分相乘作為總分，0～3分為陰性表達，4分及以上為陽性表達。

1.4 隨訪 對NSCLC患者進行為期5年的隨訪，隨訪起點為術后第1天，隨訪終點為患者死亡或隨訪期滿，隨訪方式為電話、門診復查或住院。前12個月隨訪期內每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次，記錄患者隨訪期內生存狀況，所有患者均得到有效隨訪，無失訪。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（[x] ±s）表示，組間比較行t檢驗；計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗；Pearson法分析肺癌組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平的相關性；Kaplan-Meier生存曲線分析肺癌組織中二者表達水平與患者術后5年內生存的關系；多因素Cox回歸分析NSCLC患者術后5年內生存的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估二者表達水平對患者術后5年內生存的預測價值，曲線下面積（AUC）比較行Z檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平比較 肺癌組織中LncRNA MIR503HG表達水平低于癌旁組織，Wnt1 mRNA表達水平高于癌旁組織（P＜0.01），見表2。

2.2 肺癌及癌旁組織中Wnt1蛋白陽性表達情況比較 肺癌組織中Wnt1蛋白陽性表達率79.63%（86/108）高于癌旁組織37.96%（41/108）（χ2=38.698，P＜0.01）。見圖1。

2.3 不同臨床病理特征患者肺癌組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平比較 不同性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑NSCLC患者肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平差異無統計學意義（P＞0.05）；低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴結轉移患者癌組織LncRNA MIR503HG表達水平分別低于中高分化、TNM分期Ⅰ—Ⅱ期、無淋巴結轉移患者，Wnt1 mRNA表達水平分別高于中高分化、TNM分期Ⅰ—Ⅱ期、無淋巴結轉移患者（P＜0.05）。見表3。

2.4 肺癌組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平的相關性分析 肺癌組織中LncRNA MIR503HG與Wnt1 mRNA表達水平呈負相關（r=-0.644，P＜0.01）。

2.5 肺癌組織中LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平與患者術后5年內生存的關系 108例NSCLC患者術后隨訪5年，生存48例（生存組），死亡60例（死亡組）。分別以LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平的平均數0.58、1.88為界，將患者分為LncRNA MIR503HG高表達組（≥0.58）52例和低表達組（＜0.58）56例，Wnt1 mRNA高表達組（≥1.88）58例和低表達組（＜1.88）50例。結果顯示，LncRNA MIR503HG高表達組患者術后5年累積生存率高于LncRNA MIR503HG低表達組［57.69%（30/52） vs. 32.14%（18/56），χ2=7.128，P=0.008］；Wnt1 mRNA高表達組患者術后5年累積生存率低于Wnt1 mRNA低表達組［32.76%（19/58）vs. 58.00%（29/50），χ2=6.929，P=0.008］。見圖2、3。

2.6 不同結局NSCLC患者肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平比較 與生存組相比，死亡組NSCLC患者肺癌組織LncRNA MIR503HG表達水平降低，Wnt1 mRNA表達水平升高（P＜0.01）。見表4。

2.7 NSCLC患者術后5年生存的影響因素分析 見表5。以NSCLC患者術后5年內是否生存（生存=0，死亡=1）為因變量，以肺癌組織LncRNA MIR503HG（高表達=0，低表達=1）、Wnt1 mRNA（低表達=0，高表達=1）、病理分級（中高分化=0，低分化=1）、TNM分期（Ⅰ—Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、淋巴結轉移（無=0，有=1）為自變量，進行Cox回歸分析。結果顯示，肺癌組織LncRNA MIR503HG低表達、Wnt1 mRNA高表達、低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴結轉移均是影響NSCLC患者術后5年內生存的獨立危險因素（P＜0.05）。

2.8 LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA表達水平對患者預后的預測價值 ROC曲線顯示，肺癌組織LncRNA MIR503HG、Wnt1 mRNA及二者聯合預測NSCLC患者術后5年內生存的AUC分別為0.823、0.728、0.885；相較于二者單獨預測，聯合預測的AUC更高（Z分別為2.226和3.276，均P＜0.05）。見圖4、表6。

3 討論

由于吸煙、空氣污染加劇及有效篩查的逐漸普及，我國肺癌發病率呈增長趨勢，NSCLC作為肺癌的主要類型，患者整體治療效果不佳［11］，尋找與NSCLC發生、發展有關的分子標志物對于評估患者病情演變及預后具有重要意義。

3.1 LncRNA MIR503HG和Wnt1與腫瘤發生發展的關系 研究發現，三陰性乳腺癌組織及細胞株系中LncRNA MIR503HG均為低表達，其水平與患者臨床分期、淋巴結轉移及遠處轉移相關，低水平LncRNA MIR503HG提示不良預后；體外研究顯示LncRNA MIR503HG通過調控miR-103/嗅覺介導素4信號軸，起到抑制癌細胞遷移和侵襲的作用，從而參與三陰性乳腺癌病情發展及預后［12］。另有研究發現，肝細胞癌患者腫瘤組織中LncRNA MIR503HG為低表達，且與患者腫瘤復發時間、生存狀態密切相關，是患者腫瘤復發、存活的獨立危險因素，上調LncRNA MIR503HG表達可抑制肝癌侵襲和轉移，該指標可用于評估肝細胞癌患者預后［13］。

Wnt信號通路是一種在進化上高度保守的傳導通路，Wnt1作為其重要的上游蛋白，可與下游蛋白通過磷酸化過程實現Wnt信號傳遞，能夠促進腫瘤細胞增殖、侵襲，與結直腸癌［14］、胃癌［15］、NSCLC［16］等多種腫瘤相關。LncRNA MIR503HG與Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路的關系已受到研究者廣泛關注［17］。miR503在胃癌中為低表達，與腫瘤大小、淋巴結轉移及預后均密切相關，上調miR503可抑制胃癌細胞增殖和侵襲，發生機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號轉導有關［18］。有研究顯示，NSCLC細胞系中LncRNA MIR503HG表達較低，可負調控腫瘤細胞增殖，上調LncRNA MIR503HG能夠促進腫瘤細胞凋亡，抑制細胞周期進程，從而抑制腫瘤形成及演變，發生機制可能與LncRNA MIR503HG負調控Wnt1表達有關［9］。

3.2 LncRNA MIR503HG和Wnt1與NSCLC的關系 本研究發現，與癌旁組織相比，肺癌組織中LncRNA MIR503HG呈低表達，Wnt1 mRNA呈高表達且陽性表達率較高，二者與病理分級、TNM分期、淋巴結轉移均有關，與Fu等［12-13，16］研究結果一致，提示肺癌組織中LncRNA MIR503HG和Wnt1可能在NSCLC的發生、發展中發揮重要作用。相關性分析顯示，肺癌組織中LncRNA MIR503HG與Wnt1 mRNA表達水平呈負相關，與Lin等［9］研究結果相似，提示二者可能相互影響，共同參與NSCLC的病情進展過程。生存分析顯示，與LncRNA MIR503HG高表達患者相比，低表達患者術后5年累積生存率較低；與Wnt1低表達患者相比，Wnt1高表達患者術后5年累積生存率較低；且與生存組相比，死亡組患者肺癌組織LncRNA MIR503HG表達水平較低，Wnt1 mRNA表達水平較高，表明二者表達水平可能影響患者預后，監測二者水平對預測患者預后有幫助。進一步研究發現，肺癌組織LncRNA MIR503HG低表達、Wnt1 mRNA高表達、低分化、TNM分期為Ⅲ期、有淋巴結轉移是影響NSCLC患者術后5年內生存的獨立危險因素，提示對具有高危因素的患者應重點監測病情發展，以降低病死率。此外，ROC曲線分析顯示，LncRNA MIR503HG和Wnt1 mRNA對預后具有較好的預測價值，建議臨床密切關注患者的這兩項指標，并給予針對性治療干預，從而降低患者病死率，改善預后。

綜上所述，NSCLC組織中LncRNA MIR503HG呈低表達，Wnt1呈高表達，且二者與患者臨床病理特征和術后5年內生存情況有關，可用于評估NSCLC患者病情發展及預后。但本研究僅為單中心小樣本研究，也未能對LncRNA MIR503HG和Wnt1在NSCLC中的具體機制進行深入探討。

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基金項目：河南省醫學科技攻關計劃（聯合共建）項目（LHGJ20210173）

作者單位：鄭州大學附屬洛陽中心醫院腫瘤三病區（郵編471000）

作者簡介：秦愛英（1986），女，主治醫師，主要從事惡性腫瘤的綜合診療研究。E-mail：qinaiy827@163.com

通信作者 E-mail：761278201@qq.com

（本文編輯 李鵬）