腎上腺意外瘤型亞臨床庫欣綜合征患者手術前后高血糖情況及變化分析

【摘要】 背景 亞臨床庫欣綜合征（SCS）是腎上腺意外瘤的常見亞型，但目前對于SCS患者高血糖與高皮質醇分泌的相關性分析及術后變化情況鮮有報道。目的 評價腎上腺意外瘤SCS患者高血糖的患病情況及其術后變化。方法 收集2010—2021年上海大學附屬仁和醫院（上海市寶山區仁和醫院）診治的124例患者資料并進行統計分析。對其中36例SCS患者（SCS組）、41例腎上腺腺瘤型庫欣綜合征患者（CSA組）及47例腎上腺無功能瘤患者（NAA組）行口服糖耐量檢查（OGTT），并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、葡萄糖曲線下面積（AUC Glu）、胰島素曲線下面積（AUC Ins），檢測患者血皮質醇、尿皮質醇、血促腎上腺皮質激素（ACTH）等激素測值，將所得結果與53例受試者（對照組）進行比較。SCS組、CSA組所有患者均經手術治療，采用Pearson相關性分析比較SCS組、CSA組激素與糖代謝測值的相關性。結果 SCS組、CSA組、NAA組、對照組高血糖患病率分別為41.7%、51.2%、25.5%及24.5%。SCS組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖負荷后2 h胰島素（2 hPIN）、AUCGlu及AUCIns均高于對照組（Plt;0.05），CSA組患者空腹胰島素（FIN）、AUCIns及HOMA-IR均高于SCS組、NAA組及對照組（Plt;0.05），CSA組患者HbA1c、FPG、糖負荷后2 h血糖（2 hPPG）、2 hPIN及AUCGlu均高于NAA組、對照組（Plt;0.05）。剔除性別、年齡影響，SCS組患者HbA1c、2 hPPG與8：00、16：00血皮質醇、尿游離皮質醇呈正相關（r=0.68，0.657，0.522，Plt;0.05；r=0.569，0.544，0.369，Plt;0.05），FPG與8：00血皮質醇呈正相關（r=0.434、Plt;0.05），AUCGlu與8：00、16：00血皮質醇呈正相關（r=0.397，0.409，Plt;0.05）；CSA組患者HbA1c、FPG、2 hPPG、AUCGlu與8：00、16：00血皮質醇呈正相關（r=0.748，0.631，0.669，0.602，Plt;0.05；r=0.674，0.655，0.640，0.624，Plt;005），2 hPIN與8：00血皮質醇呈正相關（r=0.319，Plt;0.05）。SCS組、CSA組患者術后與術前相比，血皮質醇、尿皮質醇水平下降（Plt;0.05）。SCS組患者術后與術前相比，2 hPIN、AUCIns下降（Plt;0.05）；CSA組患者術后與術前相比，FIN、2 hPIN、AUCGlu、AUCIns及HOMA-IR均下降（Plt;0.05）。SCS組、CSA組患者術后高血糖的患病率分為33.3%及39.0%。結論 SCS患者高血糖的患病率升高，其原因與皮質醇的高分泌有關。手術治療后高血糖情況得以改善。

【關鍵詞】 庫欣綜合征；亞臨床庫欣綜合征；腎上腺意外瘤；高血糖

【中圖分類號】 R 586.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0023

Pre- and Post-surgical Prevalence of Hyperglycemia in Patients with Subclinical Cushing's Syndrome Secondary to Adrenal Incidentaloma

ZHANG Zheng1，ZHANG Wei1，ZHANG Ying1，DU Juan1，ZOU Dajin2*

1.Department of Endocrinology，Renhe Hospital Affiliated to Shanghai University/Shanghai Baoshan District Renhe Hospital，Shanghai 200431，China

2.Department of Endocrinology，Tenth People's Hospital of Tongji University，Shanghai 200072，China

*Corresponding author：ZOU Dajin，Chief physician；E-mail：zoudajin@hotmail.com

【Abstract】 Background Subclinical Cushing's syndrome（SCS）is a common subtype of adrenal incidentaloma. There are few reports on the correlation between hyperglycemia and hypercortisone secretion and its postoperative change in SCS patients. Objective To assess the pre- and post-surgical prevalence of hyperglycemia in patients with SCS secondary to adrenal incidentaloma. Methods The data of 202 patients who consulted in respiratory department of endocrinology，renhe hospital affiliated to shanghai university（shanghai baoshan district renhe hospital）. Participants included 36 SCS patients，41 patients with Cushing's syndrome due to adrenal tumor（CSA），47 with nonfunctional adrenal tumor（NAT），and 53 controls. OGTT was performed in all of them，and based on the results，HOMA-IR，the area under the curve of blood glucose（AUCGlu）and insulin（AUCIns）were calculated，and plasma cortisol and urinary free cortisol and plasma ACTH were measured，then the values of the parameters were compared between controls and patients. Surgical treatment was given to SCS and CSA patients. The association of hormone and glucose metabolism parameters was assessed using Pearson correlation analysis. Results The prevalence of hyperglycemia in SCS，CSA and NAT patients before surgery and in controls was 41.7%，51.2%，25.5%，and 24.5%，respectively. The HbA1c，2-hour post-load insulin（2 hPIN），AUCGlu and AUCIns in SCS patients were higher than those of controls（Plt;0.05）. CSA patients had higher fasting insulin，AUCIns and HOMA-IR than SCS patients，NAT patients and controls（Plt;0.05）. CSA patients had higher HbA1c，fasting plasma glucose（FPG），2-hour post-load plasma glucose（2 hPPG），2 hPIN and AUCGlu than NAT patients and controls（Plt;0.05）. After controlling for sex and age，in SCS patients，HbA1c was positively associated with cortisol measured at 8：00 and 16：00 on the day after admission，and 24-hour urinary free cortisol（r=0.68，0.657，0.522，Plt;0.05），and so was 2 hPPG（r=0.569，0.544，0.369，Plt;0.05）；FPG was positively associated with cortisol measured at 8：00 on the day after admission（r=0.434，Plt;0.05）；AUCGlu was positively associated with cortisol measured at 8：00 and 16：00 on the day after admission（r=0.397，0.409，Plt;0.05）. In CSA group，HbA1c was positively associated with cortisol measured at 8：00 on the day after admission（r=0.748，Plt;0.05），and so was FPG，2 hPPG，AUCGlu，and 2 hPIN（r=0.631，0.669，0.602，0.319，Plt;0.05）. HbA1c was also positively associated with cortisol measured at 16：00 on the day after admission（r=0.674，Plt;0.05），and so was FPG，2 hPPG，AUCGlu，（r=0.655，0.640，0.624，Plt;0.05）. Plasma cortisol and 24-hour urinary free cortisol decreased in SCS and CSA patients after surgery（Plt;0.05）. 2 hPIN and AUCIns decreased in SCS patients after surgery（Plt;0.05）. FIN，2 hPIN，AUCGlu，AUCIns and HOMA-IR decreased in CSA patients after surgery（Plt;0.05）. The postsurgical prevalence of hyperglycemia SCS and CSA patients was 33.3% and 39.0%，respectively. Conclusion The high prevalence of hyperglycemia may be related to high secretion of glucocorticoid in SCS patients，and the hyperglycemic condition was improved after surgical treatment.

【Key words】 Cushing syndrome；Subclinical Cushing's syndrome；Adrenal incidentaloma；Hyperglycemia

庫欣綜合征（CS）是因某些原因導致腎上腺長期分泌過多糖皮質激素造成的一類綜合征，常見如腎上腺腺瘤型庫欣綜合征（CSA），糖皮質激素分泌過多所導致的高皮質醇血癥可引發糖代謝異常，甚至繼發性糖尿病［1］。腎上腺意外瘤是指在檢查非腎上腺類疾病時意外發現的腎上腺占位性病變，包括腎上腺無功能瘤（NAA）和功能性意外瘤，而功能性意外瘤常可誘發腎上腺源性的亞臨床庫欣綜合征（SCS）［2-3］。近年來有學者報道，除CS外，SCS也可導致患者糖代謝異常［4］，但SCS患者高血糖與皮質醇分泌增多的關系，及術后SCS患者的皮質醇與血糖的變化鮮有報道。本文通過研究2010—2021年上海大學附屬仁和醫院收治的SCS患者、CSA患者、NAA患者及同期對照人群的資料，分析其于手術前后糖代謝異常情況及與皮質醇水平的相關性，為判斷SCS患者術后糖代謝異常預后情況提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010—2021年上海大學附屬仁和醫院（上海市寶山區仁和醫院）診治的36例SCS患者（SCS組）、41例CSA患者（CSA組）、47例NAA患者（NAA組）及同期健康體檢的53名受試者（對照組）為研究對象。

1.2 納入標準

（1）一般納入標準：年齡gt;18歲；自愿參加并能配合醫師檢查；（2）CSA診斷標準：實驗室檢查異常項目（24 h尿游離皮質醇升高、血皮質醇晝夜節律紊亂、1 mg 地塞米松試驗不抑制、2 mg 地塞米松抑制試驗不抑制）出現2項及以上且影像學發現單側腎上腺直徑

1 cm以上腺瘤；（3）SCS、NAA患者納入標準：腎上腺意外瘤是因非腎上腺原因（如尿路感染、腎絞痛、膽絞痛、非特異性腹痛）或常規體檢行腹部B超、CT檢查時發現；SCS患者符合《中國庫欣病診治專家共識（2015）》等國內有關SCS的診斷標準［5-6］：無典型高皮質醇血癥臨床癥狀（如向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等），且實驗室檢查異常項目（24 h尿游離皮質醇升高、血皮質醇晝夜節律紊亂、1 mg地塞米松試驗不抑制、2 mg地塞米松抑制試驗不抑制）出現兩項及以上；NAA患者通過血、尿醛固酮、皮質醇、兒茶酚胺及其代謝產物檢測排除功能性病變。

1.3 排除標準

（1）經實驗室、影像學檢查或病理結果提示為嗜鉻細胞瘤或原發性醛固酮增多癥等除CS外其他功能性病變者；（2）患嚴重基礎疾病者，如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、高血壓危象等；（3）無法進行隨訪、不能配合檢查者。

1.4 研究方法

收集入組者相關資料，SCS組、CSA組患者均行腹腔鏡下腎上腺腺瘤摘除術，最終診斷經術后病理證實。

1.5 觀察指標

1.5.1 資料收集：患者及對照組入院時收集相關資料，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、8：00及16：00血皮質醇，24 h尿游離皮質醇，8：00及16：00 血促腎上腺皮質激素（ACTH）。

1.5.2 高血糖診斷標準：既往有糖尿病或糖調節異常病史和/或空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L和/或口服糖耐量試驗（OGTT）后2 h血糖≥7.8 mmol/L。

1.5.3 胰島素抵抗程度及胰島β細胞功能檢測：對本研究入選者行OGTT檢測，入選者于8：00～9：00時口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30 min、60 min及120 min時分別抽血，測量患者血糖及胰島素水平。根據OGTT中FPG及空腹胰島素（FIN）結果計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FIN）/22.5。并根據OGTT結果計算葡萄糖及胰島素曲線下面積（AUCGlu，AUCIns）。通過HOMA-IR、AUCIns分別反映胰島素抵抗程度和胰島β細胞功能。

1.6 隨訪

于患者術后3～12個月進行隨訪，隨訪內容包括8：00、16：00血皮質醇及ACTH，24 h尿游離皮質醇及HbA1c、OGTT，以研究對象死亡、失訪為終點事件，隨訪終點時間為發生終點事件或隨訪結束時間（2021-12-01）。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用one-way ANOVA檢驗，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用LSD-t檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗，相關性強弱以相關系數r表示（rgt;0為正相關，rlt;0為負相關）。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前受試者一般情況及激素、糖代謝測值分析

2.1.1 一般情況：SCS組受試者中，男14例、女22例，平均年齡（42.9±9.0）歲；CSA組受試者中，男15例、女26例，平均年齡（41.6±9.4）歲；NAA組男19例、女28例，平均年齡（45.3±10.2）歲；對照組男20例、女33例，平均年齡（44.2±8.6）歲。4組年齡、性別比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.1.2 4組激素測值及糖代謝測值比較：CSA組患者16：00血皮質醇、24 h尿游離皮質醇高于其余3組，SCS組、CSA組患者8：00血皮質醇高于NAA組、對照組，8：00及16：00 ACTH水平則低于NAA組、對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。4組中高血糖患者分別占41.7%（15/36）、51.2%（21/41）、25.5%（12/47）及24.5%（13/53），各組糖尿病患病率分別為22.2%（8/36）、24.4%（10/41）、12.8%（6/47）及11.3%（6/53），糖調節受損患病率分別為19.4%（7/36）、26.8%（11/41）、12.8%（6/47）及13.2%（7/53）。SCS組患者HbA1c、糖負荷后2 h胰島素（2 hPIN）、AUCGlu及AUCIns均高于對照組；CSA組患者FIN、AUCIns及HOMA-IR均高于其余3組，CSA組患者HbA1c、FPG、糖負荷后2 h血糖（2 hPPG）、2 hPIN及AUCGlu均高于NAA組、對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），詳見表1。

2.1.3 糖代謝與激素測值相關性分析：剔除性別、年齡的影響，組1患者HbA1c、2 hPPG與8：00、16：00血皮質醇、24 h尿游離皮質醇呈正相關，FPG與8：00血皮質醇呈正相關，AUCGlu與8：00、16：00血皮質醇呈正相關；組2患者HbA1c、FPG、2 hPPG、AUCGlu與8：00、16：00血皮質醇呈正相關，2 hPIN與8：00血皮質醇呈正相關，詳見表2～3。

2.2 術后SCS組、CSA組激素、糖代謝測值分析

2.2.1 激素測值變化：術后SCS組、CSA組患者血、尿皮質醇水平下降，ACTH則升高，組間比較差異無統計學意義，表明手術療效明顯，皮質醇增多狀態改善，見表1。

2.2.2 糖代謝測值變化：SCS組術后2 hPIN及AUCGlu下降，見表1。CSA組術后PIN、2 hPIN、AUCGlu、AUCIns及HOMA-IR均下降。術后兩組中高血糖的患病率分為33.3%（12/36）及39.0%（16/41），糖尿病的患病率分為19.4%（7/36）及24.4%（10/41），糖調節受損者分為13.9%（5/36）及14.6%（6/41）。

3 討論

CS是各種原因造成腎上腺長期分泌過多糖皮質激素所造成的癥候群，由于體內皮質醇水平偏高，造成體內碳水化合物、脂肪、蛋白等物質代謝紊亂，并表現出特有的庫欣外貌，包括向心性肥胖、水牛背、滿月臉、皮膚紫紋、面部痤瘡等［5］。糖代謝方面，CS是導致繼發性糖尿病的病因之一［7-8］，主要機制包括：糖皮質激素能夠促進糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖異生，同時抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用；糖皮質激素可以通過受體后作用，降低胰島素受體的親和力，導致胰島素敏感性下降和高胰島素血癥；糖皮質激素抑制胰島素出胞過程中鈣離子內流，降低胰島素原mRNA表達水平，使胰島B細胞分泌胰島素能力降低。通過上述機制，CS導致血糖水平升高，根據國內外文獻報道，CS患者中糖耐量異常者占7%～64%，糖尿病者占11%～47% ［9-11］。

腎上腺意外瘤是在患者因非腎上腺原因行腹部影像學檢查發現，SCS是常見亞型之一，文獻報道約占腎上腺意外瘤的5%～19%［8］。SCS以自主性分泌皮質醇為特征，患者的血、尿皮質醇升高程度不如典型的CS患者明顯，通常不具備CS的典型臨床表現，但也會出現各種高皮質醇分泌相關的臨床表現，包括高血壓、高血糖等。

本組CSA患者高血糖的患病率明顯高于NAA及對照組（分別為51.2%、25.5%、24.5%），其中糖尿病的患病率達到24.4%，糖代謝相關指標，包括FIN、AUCIns及HOMA-IR均高于其余各組，HbA1c、FPG、2 hPPG、2 hPIN及AUCGlu均高于NAA及對照組。SCS患者皮質醇高分泌程度不如典型的CS患者明顯，本研究結果顯示尿游離皮質醇低于CSA患者，尚不足以引起CS典型的臨床表現，但已對患者的糖代謝造成影響，高血糖及糖尿病的患病率已達41.7%及22.2%，HbA1c、2 hPIN、AUCGlu及AUCIns均高于對照組。相關性分析顯示兩組多項謝糖代謝指標與激素測值呈正相關，從而解釋了SCS患者易發糖代謝異常、并能夠在術后得以改善的原因，從而解釋了SCS患者易發糖代謝異常的內在原因。

手術摘除腫瘤后，腎上腺意外瘤中的SCS及CSA患者高皮質醇分泌狀態得以改善，術后血、尿皮質醇水平下降。患者糖代謝各項指標也隨之得到不同程度的改善，SCS患者術后2 hPIN及AUCGlu下降，CSA患者術后FIN、2 hPIN、AUCGlu、AUCIns及HOMA-IR均下降，術后兩組中高血糖的患病率分為33.3%及39.0%。

本文對SCS患者手術前后高血糖的情況變化進行了分析，該癥患者高血糖的患病率略低于CSA，但高于同樣存在腎上腺占位性病變的NAA患者及對照組，將患者糖代謝指標與皮質醇進行相關性分析，結果顯示患者高血糖的發生與高皮質醇分泌呈正相關。手術摘除腫瘤后，患者的高皮質醇分泌狀態得以改善，相應的高血糖患病率及糖代謝各項指標也呈現不同程度降低或緩解，進一步提示高血糖的危害系由患者高皮質醇分泌所導致。對于SCS的危害及治療選擇，一直存在爭議，本研究從糖代謝角度對該癥的危害進行分析評估，盡管亞臨床病變者高血壓、向心性肥胖、滿月臉、紫紋等癥狀體征并不明顯，但如果患者存在與高皮質醇分泌相關的高血糖發生，建議可對患者采取積極手術治療，手術摘除腫瘤后可使患者的高血糖得以改善甚至逆轉。

4 小結

綜上所述，腎上腺意外瘤中的SCS及CSA患者高血糖的患病率升高，從而對患者造成危害，其原因與皮質醇的高分泌有關。手術摘除腫瘤使皮質醇高分泌狀態解除，但之前長期的高皮質醇狀態已對胰腺造成一定程度的損害，導致術后SCS及CSA患者高血糖或糖尿病的患病率高于同年齡正常人群，但是較術前已明顯下降。因此，對于腎上腺皮質腫瘤患者，應行仔細的內分泌檢查以明確其功能，一經確診應積極治療。本研究的樣本量較小，隨訪時間也較短，在后續工作中可進一步擴大樣本量及延長觀察時間，并對其他類型腎上腺腫瘤患者的糖代謝或脂代謝、尿酸代謝情況進行觀察研究。

作者貢獻：張征、鄒大進進行文章的構思與設計；張征、張煒進行研究的實施與可行性分析；張英進行數據收集；杜娟進行數據整理；張煒進行統計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文；鄒大進進行論文的修訂、負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

張姣嬌，李勵，梁杏歡，等.對庫欣綜合征患者不同糖代謝狀態下胰島功能的觀察［J］. 中國糖尿病雜志，2019，27（7）：528-531. DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2019.07.010.

YILMAZ N，AVSAR E，TAZEGUL G，et al. Clinical characteristics and follow-up results of adrenal incidentaloma［J］. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2021，129（5）：349-356. DOI：10.1055/a-1079-4915.

DEBONO M，NEWELL-PRICE J. Subclinical hypercortisolism in adrenal incidentaloma［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2015，22（3）：185-192. DOI：10.1097/MED.0000000000000151.

ZAVATTA G，DI DALMAZI G. Recent advances on subclinical hypercortisolism［J］. Endocrinol Metab Clin N Am，2018，47（2）：375-383. DOI：10.1016/j.ecl.2018.01.003.

中國垂體腺瘤協作組. 中國庫欣病診治專家共識（2015）. 中華醫學雜志［J］. 2016，96（11）：835-840. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.11.002.

TERZOLO M，PIA A，REIMONDO G. Subclinical Cushing's syndrome：definition and management［J］. Clin Endocrinol（Oxf），2012，76（1）：12-18. DOI：10.1111/j.1365-2265.2011.04253.x.

MAZZIOTTI G，FORMENTI A M，FRARA S，et al. Diabetes in cushing disease［J］. Curr Diab Rep，2017，17（5）：32. DOI：10.1007/s11892-017-0860-9.

SHARMA A，VELLA A. Glucose metabolism in Cushing's syndrome［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2020，27（3）：140-145. DOI：10.1097/MED.0000000000000537.

WARNCKE K，KUMMER S，KANN P H，et al. Cardivascular risk profile in patients with diabetes and acromegaly or Cushing's disease - analysis from the DPV database［J］. and，2020，128（2）：104-110. DOI：10.1055/a-0600-9649.

NIEMAN L K. Hypertension and cardiovascular mortality in patients with cushing syndrome［J］. Endocrinol Metab Clin N Am，2019，48（4）：717-725. DOI：10.1016/j.ecl.2019.08.005.

劉心華，朱小明，何敏，等. 庫欣病患者糖代謝異常的相關因素分析［J］. 中華糖尿病雜志，2019，11（7）：461-465. DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.07.004.

（收稿日期：2022-03-20；修回日期：2023-06-06）

（本文編輯：程圣）

基金項目：上海市寶山區科技創新專項資金（19-E-53）

張征，張煒，張英，等. 腎上腺意外瘤型亞臨床庫欣綜合征患者手術前后高血糖情況及變化分析［J］. 中國全科醫學，2024，27（15）：1873-1877. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0023.［www.chinagp.net］

ZHANG Z，ZHANG W，ZHANG Y，et al. Pre- and post-surgical prevalence of hyperglycemia in patients with subclinical Cushing's syndrome secondary to adrenal incidentaloma［J］. Chinese General Practice，2024，27（15）：1873-1877.

? Chinese General Practice Publishing House Co.，Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

*通信作者：鄒大進，主任醫師；E-mail：zoudajin@hotmail.com