針刺治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗機(jī)制的研究進(jìn)展

董 碩，王 晶，鞏志凱，劉雙琦，吳凌鋒，袁文杰，張晶萁，陳新華*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian sydrome，PCOS）是一種生殖內(nèi)分泌和代謝疾病，它的主要癥狀包括高雄激素血癥、排卵減少或無、卵巢雙側(cè)多囊形態(tài)，并且通常伴有胰島素抵抗。PCOS 患者的主要臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、體毛增生以及痤瘡等癥狀，PCOS 會導(dǎo)致心血管疾病、2 型糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生[1]。IR 是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率降低，為了體內(nèi)維持血糖的平衡，機(jī)體代償性的分泌過量胰島素，而出現(xiàn)胰島素水平升高[2]。目前西醫(yī)對治療PCOS-IR 的療效尚可，但停藥后易復(fù)發(fā)，而且長時間用藥會增加患病風(fēng)險。所以選擇長期治療且不良反應(yīng)小的治療方法對PCOS-IR 患者意義重大，故對針刺治療 PCOS-IR 相關(guān)機(jī)制進(jìn)行闡述，為臨床上針刺治療PCOS-IR 提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

1 IR 與PCOS 的相關(guān)性

IR 作為PCOS 的主要病理基礎(chǔ)，目前對于IR 和PCOS 發(fā)病之間的相關(guān)機(jī)制主要有以下三點(diǎn)：1）當(dāng)胰島素信號傳導(dǎo)通路中的大量絲氨酸/蘇氨酸激酶被激活，會導(dǎo)致胰島素受體底物1（如IRS-1）受到顯著影響，從而導(dǎo)致胰島素的分泌功能發(fā)生變化[3]。2）腸道菌群失調(diào)也是參與PCOS-IR 的潛在作用機(jī)制。有研究[4]結(jié)果表明，PCOS-IR患者體內(nèi)的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其中擬桿菌門豐度增加是最顯著的變化。3）研究[5]表明，體內(nèi)處于慢性低度炎癥的PCOS 患者與IR 不僅存在相關(guān)性，還存在因果關(guān)系。因此，IR 是PCOS 發(fā)生過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 針刺調(diào)節(jié)PCOS-IR 的相關(guān)機(jī)制

2.1 上調(diào)PI3K/AKT 信號通路中相關(guān)蛋白表達(dá)水平 磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 通路（PI3K/AKT）是與體內(nèi)胰島素代謝相關(guān)的信號通路之一，AKT 是PI3K 的下游效應(yīng)因子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增長、生殖和糖、脂代謝。

張瑩等[6]以補(bǔ)腎為切入點(diǎn)，采取針刺雙側(cè)腎俞、胰俞、關(guān)元等穴強(qiáng)刺激并結(jié)合五子衍宗丸溶液灌胃治療PCOS-IR 大鼠，可降低HOMA-IR，使PI3K/AKT信號通路中的相關(guān)蛋白表達(dá)水平上調(diào)。另有電針干預(yù)治療后，PCOS-IR 大鼠卵巢組織內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）和IRS-1 的基因表達(dá)水平均較對照組高，且HOMA-IR 顯著降低，PI3K 及p-AKT 蛋白表達(dá)有上調(diào)趨勢[7]。

2.2 降低機(jī)體炎癥因子水平

2.2.1 抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)水平 TNF-α 是一種參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的細(xì)胞脂肪因子，在生殖調(diào)節(jié)方面有著十分重要的作用[8]。其基因在PCOS 大鼠脂肪組織中的表達(dá)水平與蛋白含量之間呈正相關(guān)關(guān)系，它參與了PCOS 的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致患者的糖脂代謝紊亂[9]。

研究表明，溫針刺聯(lián)合健脾祛痰法，可以顯著降低血清中TNF-α 水平，有助于卵子的發(fā)育與成熟[10]，從而有效地改善PCOS 的癥狀。

2.2.2 降低C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）表達(dá)水平 CRP 是蛋白質(zhì)的一種，它可以刺激肝臟細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，從而促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成和分泌。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥后，CRP 表達(dá)水平會顯著上升[11]。PCOS女性患者的CRP水平與IR之間存在正相關(guān)關(guān)系，即隨著CRP 水平的增加，HOMA-IR 也隨之增強(qiáng)[12]。

研究[13]顯示，穴位埋線脾俞、胰俞、腎俞等穴，PCOS 大鼠模型血清中CRP 水平可降低，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)，使血液循環(huán)加速，促使炎癥吸收，同時可能改善IR。

2.3 改善相關(guān)脂肪因子表達(dá)異常 馮奕習(xí)等[14]采用多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：BMI 的升高常出現(xiàn)脂肪因子的表達(dá)異常及HOMA-IR 升高，其中以瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（ADPN）的相關(guān)性最為突出，故調(diào)節(jié)脂肪因子表達(dá)，可以改善體內(nèi)糖脂代謝紊亂，從而使IR 有所改善。

張也等[15]選取長期的皮內(nèi)針刺激并聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰丸治療，肥胖型PCOS 患者的體內(nèi)脂肪因子水平發(fā)生了明顯的變化，其中BMI 值顯著下降，LEP 水平顯著降低，而與ADPN 之間存在著負(fù)向的關(guān)系。另有選用電針給予不同的干預(yù)時間治療PCOS 大鼠5 周，可以使子宮旁脂肪的Nr4a2 和Nr4a3 mRNA 的表達(dá)明顯上升，繼而改變糖脂代謝水平并改善PCOS臨床癥狀[16]。

2.4 降低Kisspeptin 水平 Kisspeptin 參與調(diào)控PCOS 患者生殖內(nèi)分泌及機(jī)體代謝過程，有實(shí)驗(yàn)表明Kisspeptin水平與IR 指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。它與受體GPR54 特異性結(jié)合作用于下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO），當(dāng)KP 水平失衡時，下丘腦促性腺激素釋放激素（ gonadotropinreleasing hormone，GnRH）的分泌會受到抑制，從而導(dǎo)致卵巢功能受損，以致卵泡的發(fā)育受阻[17]。

沈凌宇等[18]采用疏密波2 Hz/100 Hz 電針直刺雙側(cè)帶脈，結(jié)果與對照組相比，針刺組下丘腦KP 蛋白的表達(dá)水平顯著下降，卵巢囊狀改變減少，該動物實(shí)驗(yàn)說明針刺通過調(diào)節(jié)PCOS 女性HPO 軸功能，調(diào)控GnRH 的含量，恢復(fù)PCOS 女性排卵的功能。

2.5 促進(jìn)β-內(nèi)啡肽（β-ET）分泌與釋放 ALEEM F A等[19]在PCOS 患者和正常女性體內(nèi)均含有β-ET。但在PCOS 患者體內(nèi)β-ET 含量更高。

研究[20]證實(shí)，低頻電針可以通過β-ET 來激活胰腺中的μ-受體，進(jìn)而有效降低胰島素的分泌，緩解PCOS 的癥狀。也可以通過刺激“中脘”穴從而刺激外周β-ET 的分泌和釋放，進(jìn)而促進(jìn)下丘腦GnRH 的合成與釋放和胰島素的分泌而減輕IR[21]，有助于恢復(fù)月經(jīng)周期，促進(jìn)排卵。

3 小結(jié)

目前研究表明，針刺可以通過上調(diào)PI3K/AKT 信號通路中相關(guān)蛋白表達(dá)水平、降低機(jī)體炎癥因子水平、改善相關(guān)脂肪因子、降低Kisspeptin 水平、促進(jìn)β-ET的分泌與釋放等方面來改善PCOS-IR 患者的糖脂代謝，從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，改善卵巢排卵功能。針刺作為治療效果顯著且安全性高的特色療法，已在PCOS-IR 女性患者的治療中有著重要地位，但仍存在亟待解決的問題：1）現(xiàn)階段治療該疾病所選主穴和配穴有所差異，沒有形成系統(tǒng)化的治療方案，不利于發(fā)病機(jī)制的深層研究；故而，今后應(yīng)對針刺選用的取穴方案中的某一證型或某一階段進(jìn)行相對固定的主穴及配穴的選擇，形成系統(tǒng)化的治療方案。2）國內(nèi)缺少研究樣本較大的動物試驗(yàn)，仍屬于探索階段，這是未來應(yīng)進(jìn)一步深入研究的問題。3）目前臨床研究以西藥作為對照組最為多見，而多數(shù)國外研究把針刺作為安慰劑進(jìn)行對照，該方法可以更好地證明針刺治療疾病的有效性，更具說服力。綜上，針刺對于PCOS-IR 的治療療效是值得肯定的，但做到針刺治療疾病的系統(tǒng)化和規(guī)范化有待深入挖掘。