針刺治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗機制的研究進展

董 碩，王 晶，鞏志凱，劉雙琦，吳凌鋒，袁文杰，張晶萁，陳新華*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian sydrome，PCOS）是一種生殖內(nèi)分泌和代謝疾病，它的主要癥狀包括高雄激素血癥、排卵減少或無、卵巢雙側(cè)多囊形態(tài)，并且通常伴有胰島素抵抗。PCOS 患者的主要臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、體毛增生以及痤瘡等癥狀，PCOS 會導(dǎo)致心血管疾病、2 型糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生[1]。IR 是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率降低，為了體內(nèi)維持血糖的平衡，機體代償性的分泌過量胰島素，而出現(xiàn)胰島素水平升高[2]。目前西醫(yī)對治療PCOS-IR 的療效尚可，但停藥后易復(fù)發(fā)，而且長時間用藥會增加患病風(fēng)險。所以選擇長期治療且不良反應(yīng)小的治療方法對PCOS-IR 患者意義重大，故對針刺治療 PCOS-IR 相關(guān)機制進行闡述，為臨床上針刺治療PCOS-IR 提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

1 IR 與PCOS 的相關(guān)性

IR 作為PCOS 的主要病理基礎(chǔ)，目前對于IR 和PCOS 發(fā)病之間的相關(guān)機制主要有以下三點：1）當胰島素信號傳導(dǎo)通路中的大量絲氨酸/蘇氨酸激酶被激活，會導(dǎo)致胰島素受體底物1（如IRS-1）受到顯著影響，從而導(dǎo)致胰島素的分泌功能發(fā)生變化[3]。2）腸道菌群失調(diào)也是參與PCOS-IR 的潛在作用機制。有研究[4]結(jié)果表明，PCOS-IR患者體內(nèi)的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其中擬桿菌門豐度增加是最顯著的變化。3）研究[5]表明，體內(nèi)處于慢性低度炎癥的PCOS 患者與IR 不僅存在相關(guān)性，還存在因果關(guān)系。因此，IR 是PCOS 發(fā)生過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 針刺調(diào)節(jié)PCOS-IR 的相關(guān)機制

2.1 上調(diào)PI3K/AKT 信號通路中相關(guān)蛋白表達水平 磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 通路（PI3K/AKT）是與體內(nèi)胰島素代謝相關(guān)的信號通路之一，AKT 是PI3K 的下游效應(yīng)因子，可以調(diào)節(jié)細胞增長、生殖和糖、脂代謝。

張瑩等[6]以補腎為切入點，采取針刺雙側(cè)腎俞、胰俞、關(guān)元等穴強刺激并結(jié)合五子衍宗丸溶液灌胃治療PCOS-IR 大鼠，可降低HOMA-IR，使PI3K/AKT信號通路中的相關(guān)蛋白表達水平上調(diào)。另有電針干預(yù)治療后，PCOS-IR 大鼠卵巢組織內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）和IRS-1 的基因表達水平均較對照組高，且HOMA-IR 顯著降低，PI3K 及p-AKT 蛋白表達有上調(diào)趨勢[7]。

2.2 降低機體炎癥因子水平

2.2.1 抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達水平 TNF-α 是一種參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的細胞脂肪因子，在生殖調(diào)節(jié)方面有著十分重要的作用[8]。其基因在PCOS 大鼠脂肪組織中的表達水平與蛋白含量之間呈正相關(guān)關(guān)系，它參與了PCOS 的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致患者的糖脂代謝紊亂[9]。

研究表明，溫針刺聯(lián)合健脾祛痰法，可以顯著降低血清中TNF-α 水平，有助于卵子的發(fā)育與成熟[10]，從而有效地改善PCOS 的癥狀。

2.2.2 降低C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）表達水平 CRP 是蛋白質(zhì)的一種，它可以刺激肝臟細胞產(chǎn)生各種細胞因子，從而促進炎癥介質(zhì)的合成和分泌。當機體出現(xiàn)炎癥后，CRP 表達水平會顯著上升[11]。PCOS女性患者的CRP水平與IR之間存在正相關(guān)關(guān)系，即隨著CRP 水平的增加，HOMA-IR 也隨之增強[12]。

研究[13]顯示，穴位埋線脾俞、胰俞、腎俞等穴，PCOS 大鼠模型血清中CRP 水平可降低，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)，使血液循環(huán)加速，促使炎癥吸收，同時可能改善IR。

2.3 改善相關(guān)脂肪因子表達異常 馮奕習(xí)等[14]采用多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：BMI 的升高常出現(xiàn)脂肪因子的表達異常及HOMA-IR 升高，其中以瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（ADPN）的相關(guān)性最為突出，故調(diào)節(jié)脂肪因子表達，可以改善體內(nèi)糖脂代謝紊亂，從而使IR 有所改善。

張也等[15]選取長期的皮內(nèi)針刺激并聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰丸治療，肥胖型PCOS 患者的體內(nèi)脂肪因子水平發(fā)生了明顯的變化，其中BMI 值顯著下降，LEP 水平顯著降低，而與ADPN 之間存在著負向的關(guān)系。另有選用電針給予不同的干預(yù)時間治療PCOS 大鼠5 周，可以使子宮旁脂肪的Nr4a2 和Nr4a3 mRNA 的表達明顯上升，繼而改變糖脂代謝水平并改善PCOS臨床癥狀[16]。

2.4 降低Kisspeptin 水平 Kisspeptin 參與調(diào)控PCOS 患者生殖內(nèi)分泌及機體代謝過程，有實驗表明Kisspeptin水平與IR 指數(shù)呈負相關(guān)。它與受體GPR54 特異性結(jié)合作用于下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO），當KP 水平失衡時，下丘腦促性腺激素釋放激素（ gonadotropinreleasing hormone，GnRH）的分泌會受到抑制，從而導(dǎo)致卵巢功能受損，以致卵泡的發(fā)育受阻[17]。

沈凌宇等[18]采用疏密波2 Hz/100 Hz 電針直刺雙側(cè)帶脈，結(jié)果與對照組相比，針刺組下丘腦KP 蛋白的表達水平顯著下降，卵巢囊狀改變減少，該動物實驗說明針刺通過調(diào)節(jié)PCOS 女性HPO 軸功能，調(diào)控GnRH 的含量，恢復(fù)PCOS 女性排卵的功能。

2.5 促進β-內(nèi)啡肽（β-ET）分泌與釋放 ALEEM F A等[19]在PCOS 患者和正常女性體內(nèi)均含有β-ET。但在PCOS 患者體內(nèi)β-ET 含量更高。

研究[20]證實，低頻電針可以通過β-ET 來激活胰腺中的μ-受體，進而有效降低胰島素的分泌，緩解PCOS 的癥狀。也可以通過刺激“中脘”穴從而刺激外周β-ET 的分泌和釋放，進而促進下丘腦GnRH 的合成與釋放和胰島素的分泌而減輕IR[21]，有助于恢復(fù)月經(jīng)周期，促進排卵。

3 小結(jié)

目前研究表明，針刺可以通過上調(diào)PI3K/AKT 信號通路中相關(guān)蛋白表達水平、降低機體炎癥因子水平、改善相關(guān)脂肪因子、降低Kisspeptin 水平、促進β-ET的分泌與釋放等方面來改善PCOS-IR 患者的糖脂代謝，從而調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌紊亂，改善卵巢排卵功能。針刺作為治療效果顯著且安全性高的特色療法，已在PCOS-IR 女性患者的治療中有著重要地位，但仍存在亟待解決的問題：1）現(xiàn)階段治療該疾病所選主穴和配穴有所差異，沒有形成系統(tǒng)化的治療方案，不利于發(fā)病機制的深層研究；故而，今后應(yīng)對針刺選用的取穴方案中的某一證型或某一階段進行相對固定的主穴及配穴的選擇，形成系統(tǒng)化的治療方案。2）國內(nèi)缺少研究樣本較大的動物試驗，仍屬于探索階段，這是未來應(yīng)進一步深入研究的問題。3）目前臨床研究以西藥作為對照組最為多見，而多數(shù)國外研究把針刺作為安慰劑進行對照，該方法可以更好地證明針刺治療疾病的有效性，更具說服力。綜上，針刺對于PCOS-IR 的治療療效是值得肯定的，但做到針刺治療疾病的系統(tǒng)化和規(guī)范化有待深入挖掘。