奧拉帕利聯合貝伐珠單抗方案對卵巢癌患者近期療效及血清P-selectin、sICAM-1水平的影響

張新，高雁榮，黃偉娟，李秀芳

（安陽市腫瘤醫院 1.婦三科；2.婦二科，河南 安陽 455000）

卵巢癌是婦科臨床常見惡性腫瘤，由于該病多發于盆腔深處，早期癥狀隱匿不易被發現，部分患者確診時已處于中晚期，失去手術機會。針對此類患者臨床常采取常規化療治療，但化療易出現胃腸道不適、惡心嘔吐等毒副反應，且長時間使用易產生耐藥性［1］。貝伐珠單抗是一種靶向藥物，可抑制腫瘤細胞轉移、擴散，阻止新生血管生成，但其可能會增加腫瘤患者毒副反應［2］。奧拉帕利為新型靶向藥物，可抑制腫瘤細胞增殖［3］。目前，臨床對于奧拉帕利與貝伐珠單抗聯合治療卵巢癌的研究較少，基于此，本研究選取87例卵巢癌患者，以探討兩藥聯合對其療效、T淋巴細胞、腫瘤標志物及相關血清因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年1月至2021年5月安陽市腫瘤醫院收治的87例卵巢癌患者為研究對象，依據不同治療方案分為參照組（43例）、研究組（44例）。參照組年齡42～67歲，平均（54.75±5.93）歲；體重指數（BMI）20～26 kg/m2，平 均（23.16±1.15）kg/m2；其中粘液性9例，子宮內膜癌5例，漿液性27例，其他2例；腫瘤分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期19例。研究組年齡43～68歲，平均（55.52±5.79）歲；BMI 21～27 kg/m2，平均（23.67±1.32）kg/m2，其中粘液性8例，子宮內膜癌4例，漿液性29例，其他3例；腫瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期21例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者或其家屬知情本研究且簽署同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：預計生存期≥6個月；首次發??；符合卵巢癌相關診斷標準［4］；經病理學及影像學檢查確診為卵巢癌，且存在病灶；已進行新輔助化療+手術治療，且化療6～8周期。排除標準：研究前1個月內有手術史；合并重要臟器嚴重功能障礙；伴有血液、免疫系統疾?。换加衅渌课粣盒阅[瘤；依從性差，無法配合治療者；存在精神疾病或認知障礙；對本研究藥物過敏或不耐受；卵巢癌遠處轉移。

1.3 方法

1.3.1 參照組 于術后第2周期增加貝伐珠單抗［信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20200013，規格：4 mL∶100 mg］治療，取7.5 mg/kg該藥與250 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，第1次滴注時間<1.5 h，第2次及以后滴注時間>1 h，1次/2周，21 d為1個周期，持續治療22周期。

1.3.2 研究組 在參照組基礎上，于術后化療8周期后1個月增加奧拉帕利（AbbVie Deutschland GmbH &Co.KG，國藥準字H20180049，規格：150 mg）治療，300 mg/次，2次/d。持續治療2年。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 治療完成后觀察4周，比較兩組治療后疾病控制率（DCR）、總緩解率（ORR）。疾病進展（PD）：病灶最大直徑之和增加>20%，或出現新病灶；穩定（SD）：病灶最大直徑之和減小<30%，或病灶最大直徑之和增加<20%；部分緩解（PR）：病灶最大直徑之和減小>30%，持續時間>4周；完全緩解（CR）：病灶完全消失，且持續時間>4周［5］。ORR=［1-（SD+PD）］/總例數×100%；DCR=（1-PD）/總例數×100%。

1.4.2 腫瘤標志物及血管內皮生長因子（VEGF）水平 分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血4 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時間10 min）取上清液，保存于-70℃環境中待檢，采用電化學發光免疫分析法檢測糖類抗原（CA199、CA125）、癌胚抗原（CEA）水平，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測VEGF水平。

1.4.3 T淋巴細胞 分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時間10 min）取上清液，保存于-70℃環境中待檢，采用艾森生物（杭州）有限公司生產的NovoCyte D2061R型流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、CD3+水平并計算CD4+/CD8+。

1.4.4 可溶性P-選擇素（P-selectin）、可溶性細胞間粘附分子-1（sICAM-1）分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血2 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時間10 min）取上清液，保存于-70℃環境中待檢，采用ELISA法測定P-selectin及sICAM-1水平。

1.4.5 毒副反應 觀察兩組治療期間出現胃腸道反應、黏膜出血、肝腎損傷、血小板減少等毒副反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0對數據進行分析，計數資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后研究組ORR（70.45%）高于參照組（48.84%），差異有統計學意義（χ2=4.226,P=0.001）；治療后兩組DCR比較，差異無統計學意義（χ2=0.040,P=0.971）。見表1。

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物及VEGF水平比較

治療后兩組CEA、CA199、VEGF及CA125水平均明顯下降，其中研究組下降幅度更為顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物及VEGF水平比較 （）

表2 兩組治療前后腫瘤標志物及VEGF水平比較 （）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后T淋巴細胞比較

與治療前比較，兩組CD8+水平均升高，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均降低，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞比較 （）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較

治療后研究組sICAM-1、P-selectin水平低于參照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較 （,ng/mL）

表4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較 （,ng/mL）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組毒副反應發生情況比較

研究組肝腎損傷、血小板減少、胃腸道反應及黏膜出血等毒副反應情況與參照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組毒副反應發生率比較 ［n(%)］

3 討論

目前，卵巢癌的病因尚無法明確，其作為一種異質性較高的惡性腫瘤，具有治療難度大、預后差及病死率高等特點。有研究表明，其病死率高居婦科腫瘤之首，對患者生命健康產生嚴重威脅［6］。

臨床常使用新輔助化療、腫瘤細胞減滅術、常規化療等方式治療卵巢癌。但對于確診時已無法手術或化療效果欠佳患者，有研究嘗試使用靶向藥物與化療聯合治療，以提高療效［7］。貝伐珠單抗是治療腫瘤的一線藥物，可與VEGF結合，阻斷VEGF傳導信號，延緩血管生長，抑制腫瘤。馬文波等［8］研究表明，貝伐珠單抗聯合化療治療可發揮協同作用，提高療效。奧拉帕利與貝伐珠單抗同為靶向藥物，可抑制腫瘤細胞的生長、轉移，從而抑制腫瘤進展［9］。本研究結果顯示，治療后研究組ORR高于參照組，表示聯合治療效果優于單一用藥。有研究指出，在腫瘤生長、轉移、擴散的過程中，不斷有新生血管出現，其可為腫瘤細胞提供所需營養及氧氣，因此，抑制新生血管可抑制腫瘤細胞增殖［10］。本研究顯示，治療后研究組腫瘤標志物及VEGF水平均低于參照組，其中VEGF即為促進新生血管生成的重要因子，而CA199、CEA及CA125均由腫瘤細胞增殖過程中產生，可直接反映腫瘤細胞變化［11］。由此可見，聯合治療可降低腫瘤標志物水平，抑制VEGF表達，減少新生血管生成，從而達到抑制腫瘤生長的效果。有研究證實，惡性腫瘤患者機體免疫功能存在明顯異常［12］。本研究顯示，治療后兩組T淋巴細胞水平無明顯差異，表明聯合治療對機體免疫功能影響較小。

在內分泌疾病、免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病中，細胞間黏附分子-1水平均可出現高表達狀態，其還可存在于血清中，形成sICAM-1，而sICAM-1可阻礙白細胞識別靶細胞，降低機體免疫系統清除腫瘤細胞的能力，促進腫瘤細胞的生長與增殖，其水平在卵巢癌患者體內呈高表達［13］。P-selectin為跨膜糖蛋白，可介導腫瘤細胞與血管黏合，促進腫瘤細胞的轉移、侵襲，還可使腫瘤細胞進入血液循環，增加腫瘤細胞擴散風險［14］。本研究首次選取P-selectin與sICAM-1作為觀察指標，以探討貝伐珠單抗聯合奧拉帕利對腫瘤細胞的影響，結果顯示，治療后研究組sICAM-1、P-selectin水平下降幅度大于參照組，這表明聯合治療可顯著降低sICAM-1、P-selectin水平，分析原因為，奧拉帕利為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞活性，阻止其分裂、轉移，抑制腫瘤發展［15］。本研究還顯示，兩組毒副反應發生率比較差異無統計學意義，提示聯合治療不會增加毒副反應。因此，聯合治療可抑制腫瘤細胞生長、分裂、增殖，控制腫瘤發展，且不增加毒副反應風險，有利于病情好轉。

綜上可知，奧拉帕利聯合貝伐利珠單抗治療卵巢癌患者療效顯著，可降低腫瘤標志物及VEGF水平，抑制腫瘤細胞的生長與轉移，促進病情恢復，且對機體免疫功能影響較小。