不同劑量艾司氯胺酮預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的作用

葛超 張寧 江凱 王譽(yù)翔 曹倩倩 王壽世

［收稿日期］2023-10-05;? ［修訂日期］2023-11-22

［基金項目］山東省醫(yī)學(xué)會舒適化醫(yī)療科研基金（YXH2020ZX-031）

［第一作者］葛超（1990-），男，碩士研究生，主治醫(yī)師。

［通信作者］王壽世（1979-），男，博士，副主任醫(yī)師。E-mail：wangshoushi1226@126.com。曹倩倩（1985-），女，碩士，

主治醫(yī)師。E-mail：caoqianqian5616@163.com。

［摘要］? 目的

探討不同劑量艾司氯胺酮預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的作用。

方法? 選擇婦科擇期全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)病人120例，隨機(jī)分為對照組（C組）、艾司氯胺酮低劑量組（L組）和艾司氯胺酮高劑量組（H組），每組40例。麻醉誘導(dǎo)前5 min，L組靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，H組靜脈注射艾司氯胺酮0.50 mg/kg，C組靜脈注射等容量生理鹽水。對3組機(jī)械痛閾、視覺模擬評分法（VAS）評分等指標(biāo)進(jìn)行比較。

結(jié)果? 與C組和L組比較，H組睜眼時間、拔管時間延長（F=64.697、68.195，P＜0.05）。與C組比較，L組和H組術(shù)后2、18 h時非優(yōu)勢手前臂和手術(shù)切口周圍機(jī)械痛閾顯著升高（F=80.458～387.248，P＜0.05）。與術(shù)前1 d時比較，C組術(shù)后2、18 h時非優(yōu)勢手前臂和手術(shù)切口周圍機(jī)械痛閾顯著降低（F=2 615.864，P＜0.05）。與C組比較，L組和H組術(shù)后2、18 h時VAS評分顯著降低（H=53.736、42.971，P＜0.05）。3組術(shù)中瑞芬太尼用量、手術(shù)時間、術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論? 麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司氯胺酮可減輕瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏，應(yīng)用艾司氯胺酮0.25 mg/kg較應(yīng)用0.50 mg/kg病人睜眼時間、拔管時間更短。

［關(guān)鍵詞］? 氯胺酮；瑞芬太尼；痛覺過敏；疼痛，手術(shù)后

［中圖分類號］? R971.2;R614

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］? A

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0090-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.018

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240319.1459.001;2024-03-21? 14：19：08

Effect of different doses of esketamine in preventing remifentanil-induced postoperative hyperalgesia

＼ GE Chao， ZHANG Ning， JIANG Kai， WANG Yuxiang， CAO Qianqian， WANG Shoushi

＼ （Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine， Qingdao Central Hospital Affiliated to Qingdao University/Qingdao Cancer Hospital， Qingdao 266042， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the effect of different doses of esketamine in preventing postoperative hyperalgesia induced by remifentanil.

＼ Methods＼ A total of 120 patients who underwent elective laparoscopic surgery under general anesthesia in Department of Gynecology were enrolled and randomly divided into control group （group C）， low-dose esketamine group （group L）， and high-dose esketamine group （group H）， with 40 patients in each group. At 5 minutes before anesthesia induction， the patients in group L were given intravenous injection of esketamine 0.25 mg/kg， those in group H were given intravenous injection of esketamine 0.50 mg/kg， and those in group C were given intravenous injection of an equal volume of normal saline. The three groups were compared in terms of the indicators such as mechanical pain threshold and Visual Analogue Scale （VAS） score.

＼ Results＼ Compared with group C and group L， group H had significantly longer eye-opening time and extubation time （F=64.697，68.195，P<0.05）. Compared with group C， group L and group H had a significant increase in mechanical pain threshold around the non-dominant forearm and surgical incision at 2 and 18 hours after surgery （F=80.458-387.248，P<0.05）. Group C had a significant reduction in mechanical pain threshold around the non-dominant forearm and surgical incision from day 1 before surgery to 2 and 18 hours after surgery （F=2 615.864，P<0.05）. Compared with group C， group L and group H had a significant reduction in VAS score at 2 and 18 hours after surgery （H=53.736，42.971，P<0.05）. There were no significant differences between the three groups in the amount of remifentanil used during surgery， time of operation， postoperative salvage analgesia rate， and the incidence rate of adverse reactions （P>0.05）.

＼ Conclusion＼ Intravenous injection of esketamine before anesthesia induction can alleviate postoperative hyperalgesia induced by remifentanil， and compared with the patients receiving 0.50 mg/kg esketamine， the patients receiving 0.25 mg/kg esketamine tend to have shorter eye-opening time and extubation time.

［Key words］＼ ketamine; remifentanil; hyperalgesia; pain， postoperative

瑞芬太尼作為一種超短效μ型阿片受體激動劑，以起效快、半衰期短、不易蓄積等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于全身麻醉。然而，大量研究證實瑞芬太尼可誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏［1-2］，加重術(shù)后疼痛并促成慢性疼痛，增加術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的激活已經(jīng)被證實與瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏有關(guān)［3］，給予NMDA受體抑制劑，可降低痛覺過敏的發(fā)生率。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，為NMDA非競爭性受體抑制劑，對NMDA受體親和力為氯胺酮的3～4倍。該藥除了在臨床具有麻醉和鎮(zhèn)痛效果外，已經(jīng)被證實可以抑制瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏［4］。雖然艾司氯胺酮副作用的發(fā)生率較氯胺酮低，但大劑量使用仍可能導(dǎo)致病人出現(xiàn)蘇醒時間延長、噩夢等精神癥狀。本研究擬探討不同劑量艾司氯胺酮預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的作用，確認(rèn)艾司氯胺酮預(yù)防痛覺過敏的最低有效安全劑量，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 研究對象

選擇2021年9月—2022年12月我院婦科在全身麻醉下?lián)衿谛懈骨荤R手術(shù)病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～30 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：有影響視覺模擬評分法（VAS）評分的其他急、慢性疼痛病史；有吸毒史、酗酒史或?qū)Π⑵愃幬镆蕾囀罚唤?個月內(nèi)使用過受試藥物；對受試藥物過敏或有禁忌。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（KY2021-03102），病人或家屬均已簽署知情同意書。

1.2? 試驗分組及樣本量

采用簡單隨機(jī)分組的方法將病人分為對照組（C組）、艾司氯胺酮低劑量組（L組）和艾司氯胺酮高劑量組（H組）。本研究預(yù)試驗結(jié)果顯示，C組術(shù)后2 h手術(shù)切口周圍機(jī)械痛閾值為（46.87±7.05）g，L組為（88.50±20.66）g，H組為（87.27±29.74）g，檢驗水準(zhǔn)α=0.05（雙側(cè)），把握度（1-β）=80%。運(yùn)用PASS 11.0軟件，采用重復(fù)測量方差分析法，計算出樣本量為每組32例，考慮25%的脫落率，每組設(shè)定樣本量為40例。

1.3? 麻醉方法

試驗藥物由麻醉護(hù)士根據(jù)分組情況進(jìn)行配制，麻醉醫(yī)師保持盲態(tài)。所有病人術(shù)前禁食8 h、禁飲2 h。入手術(shù)室后開放上肢靜脈輸液通路，監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度和腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉誘導(dǎo)前5 min，H組靜脈注射艾司氯胺酮0.50 mg/kg，L組靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，C組靜脈注射等容量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，可視喉鏡下行氣管插管術(shù)。采用容量控制機(jī)械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸次數(shù) 12～16 min-1，吸呼比 1∶1.5，維持呼氣末二氧化碳分壓 4.655～5.985 kPa。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.3 μg·kg-1·min-1，按需追加順式阿曲庫銨 0.1 mg/kg，維持BIS值40～60。術(shù)中若HR＜45 min-1，靜脈注射阿托品0.4 mg；如果MAP下降幅度大于基礎(chǔ)值的20%，靜脈注射麻黃堿6 mg，必要時可重復(fù)給藥。手術(shù)結(jié)束即刻停止靜脈泵注丙泊酚和瑞芬太尼。待病人意識、呼吸、肌力恢復(fù)滿意并可服從指令動作時拔除氣管導(dǎo)管，送入麻醉后恢復(fù)室。術(shù)后VAS評分≥4分或者病人有鎮(zhèn)痛要求時，靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，必要時可重復(fù)給藥。

1.4? 觀察指標(biāo)

1.4.1? 主要觀察指標(biāo)? ①分別于術(shù)前1 d以及術(shù)后2、18、24 h時，由盲態(tài)麻醉醫(yī)生使用von Frey觸覺測通套件（Ugo Basile公司，意大利）測量非優(yōu)勢手前臂和手術(shù)切口周圍的機(jī)械痛閾。首先從0.4 g纖維絲開始測量，逐漸增大纖維絲尺碼，直到病人出現(xiàn)刺痛感覺變化。囑病人閉上眼睛，將纖維絲尖端垂直接觸皮膚并施加壓力使纖維絲彎曲成C形并持續(xù)1.5 s，當(dāng)病人感覺到刺痛時，記錄此時的刺激力度，測量3次，間隔30 s，取平均值。在非優(yōu)勢手前臂內(nèi)側(cè)距肘前折痕3、6、9 cm處皮膚測定非優(yōu)勢手前臂機(jī)械痛閾；在距離切口中點和切口雙側(cè)邊緣2 cm處皮膚測定手術(shù)切口周圍的機(jī)械痛閾。②分別于術(shù)后2、18、24 h時，采用VAS評分評價靜態(tài)下疼痛程度（總分為10分，0分為無痛，10分為劇痛）。

1.4.2? 次要觀察指標(biāo)? 記錄術(shù)中瑞芬太尼用量、手術(shù)時間；記錄睜眼時間（停用麻醉藥物至呼之睜眼的時間）、拔管時間（停用麻醉藥至拔除氣管導(dǎo)管的時間）、術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛情況和惡心嘔吐、精神癥狀、嗜睡、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。3組不同時間指標(biāo)的比較采用重復(fù)測量的方差分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）（M（IQR））表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 病人納入和分組情況

本研究于2021年9月—2022年12月對122例病人進(jìn)行了評估，其中2例病人因手術(shù)暫停被排除，其余病人被隨機(jī)分為C組、L組和H組，每組40例，均完成隨訪分析。

2.2? 3組病人一般情況的比較

本文3組病人年齡、身高、ASA分級、BMI、瑞芬太尼用量和手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3? 3組病人睜眼時間和拔管時間的比較

本文3組病人睜眼時間、拔管時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=64.697、68.195，P＜0.05）；與C組和L組相比較，H組睜眼時間、拔管時間延長（P＜0.05）。見表2。

2.4? 3組病人非優(yōu)勢手前臂周圍痛閾的比較

C組術(shù)前1 d及術(shù)后2、18、24 h前臂周圍痛閾差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=226.823，P＜0.001）；L組、H組術(shù)前1 d及術(shù)后2、18、24 h前臂周圍痛閾差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.283、1.207，P＞0.05）。3組間比較，術(shù)后2、18 h前臂周圍痛閾值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=317.995、387.248，P＜0.001），術(shù)前1 d、術(shù)后24 h前臂周圍痛閾值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.077、0.290，P＞0.05）。見表3。

2.5? 3組病人手術(shù)切口周圍痛閾的比較

C組術(shù)前1 d及術(shù)后2、18、24 h切口周圍痛閾差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2 615.864，P＜0.001）；L組、H組術(shù)前1 d及術(shù)后2、18、24 h切口周圍痛閾差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.349、1.792，P＞0.05）。3組間比較，術(shù)后2、18 h切口周圍痛閾值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=80.458、81.427，P＜0.001），術(shù)前1 d、術(shù)后24 h切口周圍痛閾值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.379、0.377，P＞0.05）。見表4。

2.6? 3組病人術(shù)后各時點VAS評分的比較

本文3組術(shù)后2、18 h時VAS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=53.736、42.971，P＜0.001）；與C組比較，L組和H組術(shù)后2、18 h時VAS評分降低（P＜0.05）。見表5。

2.7? 3組病人術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

本文3組病人術(shù)后24 h內(nèi)補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

3? 討? 論

本研究結(jié)果顯示，在婦科腹腔鏡手術(shù)過程中，以0.3 μg·kg-1·min-1的速率連續(xù)泵注瑞芬太尼可造成術(shù)后痛覺過敏，而麻醉誘導(dǎo)前5 min靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可以提高非優(yōu)勢手前臂周圍痛閾、手術(shù)切口周圍痛閾，降低由瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生率，且不影響病人蘇醒。

阿片類藥物已被證實在圍手術(shù)期可誘發(fā)痛覺過敏，術(shù)中暴露于大劑量瑞芬太尼的病人術(shù)后疼痛評分增高，對傷害性刺激敏感性增高［5-6］。痛覺過敏分為原發(fā)性和繼發(fā)性［7］。原發(fā)性痛覺過敏是在損傷部位出現(xiàn)，如創(chuàng)傷或手術(shù)切口，由外周痛覺感受器敏感引起；繼發(fā)性痛覺過敏通常出現(xiàn)在遠(yuǎn)離損傷區(qū)域，被認(rèn)為是由中樞敏化引起。

持續(xù)輸注瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，通常發(fā)生在24 h之內(nèi)，以2 h最為明顯［8］。因此，本研究選擇術(shù)后2、18、24 h時間點，通過觀察靜態(tài)機(jī)械痛閾值及VAS評分評價痛覺過敏的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，C組病人術(shù)后2、18 h的機(jī)械性疼痛閾值明顯低于術(shù)前基線值，提示術(shù)后發(fā)生了瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。瑞芬太尼大劑量輸注后所造成的痛覺過敏與NMDA受體上調(diào)有關(guān)［9］。NMDA受體及其配體谷氨酸和天冬氨酸被認(rèn)為在痛覺過敏發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有研究證明，NMDA受體拮抗劑可抑制痛覺過敏的發(fā)展［10］。氯胺酮可通過抑制NMDA受體，降低瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏［11-13］。而艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，與NMDA受體具有更強(qiáng)的結(jié)合力，在理論上預(yù)防術(shù)后痛覺過敏的作用更強(qiáng)。因此，艾司氯胺酮對痛覺過敏的預(yù)防治療具有重要的研究前景和意義。本文研究結(jié)果顯示，0.25 mg/kg和0.50 mg/kg艾司氯胺酮組病人術(shù)后2、18 h時非優(yōu)勢手前臂和手術(shù)切口周圍機(jī)械痛閾與術(shù)前1 d比較無明顯差異，與對照組2、18 h時比較顯著增高，說明麻醉誘導(dǎo)前5 min靜脈注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮均可預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的病人術(shù)后痛覺過敏。同時，VAS指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果顯示，0.25和0.50 mg/kg艾司氯胺酮組術(shù)后2、18 h 時VAS評分較對照組顯著降低，24 h 時VAS評分差異無顯著意義。說明麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮可降低術(shù)后疼痛，但是術(shù)后24 h時疼痛程度與對照組無明顯差異。

艾司氯胺酮藥理作用位點和機(jī)制與氯胺酮基本一致，但是艾司氯胺酮與NMDA的親和力是氯胺酮的3～4倍，鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的2～3倍。相比氯胺酮，艾司氯胺酮具有不良反應(yīng)少、恢復(fù)時間短等優(yōu)勢［14］。艾司氯胺酮主要不良反應(yīng)為精神癥狀、惡心嘔吐、眩暈、分泌物增多等。本研究結(jié)果顯示，3組病人術(shù)后24 h內(nèi)精神癥狀、惡心嘔吐、嗜睡、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明在麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但艾司氯胺酮高劑量組病人的睜眼時間和拔管時間較對照組和低劑量組均明顯延長，而低劑量組病人的睜眼時間和拔管時間與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。表明全身麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射0.50 mg/kg艾司氯胺酮可造成病人蘇醒時間延長，而0.25 mg/kg劑量對病人的蘇醒時間無影響。因此，雖然兩個劑量艾可氨胺酮均可預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏，但由于0.50 mg/kg劑量延長了病人蘇醒時間，所以在此類病人中麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可能是預(yù)防瑞芬太尼造成的痛覺過敏的合適劑量。

本研究還存在一定的局限性。艾司氯胺酮的劑量依據(jù)文獻(xiàn)設(shè)計為0.25、0.50 mg/kg，若再增加1～2個劑量組，會得到更加精確的數(shù)據(jù)。下一步研究計劃將在確定最佳劑量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究不同時刻給予艾司氯胺酮對瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏、術(shù)后疼痛、蘇醒時間、不良反應(yīng)的影響。

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮可有效降低瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏，但應(yīng)用0.25 mg/kg劑量病人蘇醒時間短，更適用于臨床。

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（本文編輯? 周曉彬）