［收稿日期］2023-08-08;" ［修訂日期］2023-11-20

［基金項目］山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（20210310-0097）

［第一作者］郭曼（1989-），女，碩士，主治醫師。

［通信作者］王蘇（1986-），女，博士，主治醫師。E-mail：wangsu.1986@163.om。

［摘要］" 目的

探討阿法替尼獲得性耐藥的機制及治療策略。

方法" 報告1例經阿法替尼治療后出現表皮生長因子受體（EGFR）T790M與C797S反式突變的晚期肺腺癌病人，結合相關的文獻復習，總結其臨床特點及診治經驗。

結果" 本例晚期肺腺癌病人初診時檢出EGFR 19Del突變，一線阿法替尼靶向治療后，在胸腔積液基因檢測中發現了罕見的EGFR T790M/C797S反式突變。治療方案調整為第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼聯合第三代TKI奧希替尼，病人獲得了9個月的無事件生存期（EFS）和51個月的總生存期（OS）。

結論" 阿法替尼治療肺腺癌致EGFR T790M/C797S反式突變病例較為少見，C797S突變可能是其潛在的耐藥機制。第一、三代TKI聯合應用可有效治療EGFR T790M/C797S反式突變的肺腺癌病人。

［關鍵詞］" 阿法替尼；肺腺癌；ErbB受體；突變；病例報告

［中圖分類號］" R734.2

［文獻標志碼］" B

［文章編號］" 2096-5532（2024）01-0144-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.012

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240306.1552.004;2024-03-09" 16：01：05

EGFR T790M/C797S mutation caused by afatinib in the treatment of lung adenocarcinoma： a case report and literature review

＼ GUO Man， CAO Yufeng， WANG Su

＼ （Department of Oncology， Qingdao Hiser Hospital Affiliated to Qingdao University （Qingdao Traditional Chinese Medicine Hospital）， Qingdao 266011， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the mechanism of acquired resistance to afatinib and related therapeutic strategy.

Methods＼ This article reported the clinical data of a patient with advanced lung adenocarcinoma who had epidermal growth factor receptor （EGFR） T790M and C797S trans-mutations after treatment with afatinib， and a literature review was performed to summarize the clinical features and diagnosis and treatment experience of the disease.

＼ Results＼ In this case， the patient with advanced lung adenocarcinoma was found to have an EGFR 19Del mutation at initial diagnosis， and after the first-line targeted therapy with afatinib， the patient was found to have rare EGFR T790M and C797S trans-mutations in the genetic testing of pleural effusion. The treatment regimen was adjusted to the first-generation tyrosine kinase inhibitor （TKI） gefitinib combined with the third-generation TKI osimertinib， and the patient achieved 9 months of event-free survival and 51 months of overall survival.

＼ Conclusion＼ EGFR T790M/C797S trans-mutations caused by afatinib are rare in the treatment of lung adenocarcinoma， and C797S mutation may be a potential resistance mechanism of afatinib. First-generation TKIs combined with third-generation TKIs are effective in the treatment of lung adenocarcinoma patients with EGFR T790M/C797S trans-mutations.

［Key words］＼ afatinib; adenocarcinoma of lung; ErbB eceptors; mutation; case reports

在肺癌病人中，表皮生長因子受體（EGFR）突變主要發生于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）病人，尤其是肺腺癌病人［1］。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的治療顯著提高了這些病人的生存率和生活質量。目前，TKI主要有三代，第一代埃克替尼、厄洛替尼和吉非替尼，第二代達克替尼和阿法替尼，第三代伏美替尼、阿美替尼和奧希替尼［2］。TKI治療后耐藥的發生不可避免。研究表明，第一代和第二代TKI的主要耐藥機制是繼發性T790M突變［3］。第三代TKI最常見的耐藥機制是C797S突變［4］。目前，國內尚無晚期肺腺癌病人服用阿法替尼后出現C797S突變的報道。研究顯示，如果EGFR T790M和C797發生反式突變，聯合應用第一代和第三代TKI可以達到良好的臨床療效［5-6］。本文報告1例EGFR 19Del突變的晚期肺腺癌病人在接受阿法替尼治療后出現EGFR T790M和C797S反式突變，隨后接受吉非替尼聯合奧希替尼治療，病人最終獲得9個月的無事件生存期（EFS）。

1" 病例報告

病人，女，70歲。2017年11月體檢時發現左肺上葉有一磨玻璃-實質性混雜密度灶。6個月后磨玻璃樣影增大，病情加重。于2018年6月13日行“左肺上葉切除+縱隔、肺門淋巴結清掃術+胸腔粘連松解術”，術后病理診斷為（左肺上葉）中央型乳頭狀浸潤性腺癌，腫瘤最大切面為1.8 cm×1.3 cm，腫瘤周圍可見大量肺泡內播散灶，可見小淋巴管內癌栓，彈力纖維染色顯示靜脈侵犯，未見神經及神經周圍侵犯。免疫組化檢查：細胞角蛋白7（CK7）（+），表皮生長因子受體（EGFR）（+）（建議基因檢測），新天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA）（+），甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）（+），上皮細胞膜抗原（EMA）微乳頭腔緣強陽性，光譜細胞角蛋白（CKpan）（+），CK5/6（-），Ki-67（+），間變性淋巴瘤激酶（ALK）（-）；CD31、D2-40染色示脈管浸潤，S-100染色未顯示神經及神經周圍浸潤。第10組淋巴結（1/2）有腺癌轉移，纖維組織內見腺癌浸潤伴腫瘤大塊壞死；第12組淋巴結纖維組織內查見腺癌轉移；第6、7、9、11組無淋巴結轉移。術后分期為pT1bN1M0 ⅡB期。2018年6月19日—9月20日行4周期PP方案（培美曲塞800 mg，第1天；順鉑60 mg，第1～2天）全身化療，后定期復查。因“胸背部疼痛”于2020年2月19日就診我科，同日行全身骨掃描顯示全身多發胸腰椎轉移。6 d后開始行胸腰椎姑息性放療，劑量為30 Gy/3 Gy/10 f，并予唑來磷酸抗骨轉移治療。2020年2月28日行基因檢測示EGFR 19Del突變，開始口服阿法替尼（40 mg，每日1次）靶向治療。后定期復查，療效穩定（SD）。2021年12月8日病人出現胸悶、憋氣，胸部CT示左側胸膜增厚、右側胸腔積液、少量心包積液。考慮胸悶、憋氣為胸腔積液所致，病情進展（PD）。次日行胸腔穿刺置管引流術，胸腔積液中發現腺癌細胞。結合蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組化檢查（圖1），最終診斷為肺腺癌。免疫組化檢查：TTF1（+），CK7（+），CK（+），Wilms腫瘤易感基因（WT1）（-），NapsinA（+），CK5/6（-），Ki-67陽性率約30%。行胸腔積液基因檢測示EGFR 19Del突變、T790M/C797S反式突變。病人于2021年12月25日開始口服吉非替尼（0.25 g，每日1次）和奧希替尼（80 mg，每日1次）靶向治療。后定期復查，胸腔積液未再進展，無新發病灶，療效穩定（圖2）。在后續隨訪中，病人于2022年9月21日因意外去世。該病人術后化療后無病生存期（DFS）為20個月，進展后一線應用阿法替尼無進展生存期（PFS）為22個月，二線應用吉非替尼+奧希替尼EFS為9個月，總生存期（OS）為51個月。

2" 討" 論

EGFR-TKI靶向治療是EGFR陽性晚期NSCLC病人的標準一線治療方案［7-8］。不同的EGFR突變類型需要使用不同的靶向藥物治療。在我國，EGFR 19Del（19號外顯子缺失）是肺腺癌病人最常見的突變，阿法替尼是19Del病人的一線治療藥物之一［9-10］。與化療相比，阿法替尼能明顯延長19Del病人的OS［11］；與第一代TKI吉非替尼相比，阿法替尼能明顯改善晚期EGFR突變型病人的PFS［12］。研究顯示，接受阿法替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC亞裔病人的PFS和OS均優于接受第一代TKI治療者［13］。基于此，本文病人在出現EGFR 19Del突變后接受了阿法替尼的治療。

EGFR-TKI治療可以顯著提高晚期肺腺癌病人的生存率和生活質量，但TKI獲得性耐藥仍是臨床治療的一大難題。EGFR-TKI耐藥類型包括原發性耐藥和獲得性耐藥，耐藥機制分為EGFR依賴性耐藥、非EGFR依賴性耐藥和組織學或表型轉化，而部分病人的耐藥機制尚未明確［14-16］。其中，EGFR依賴性耐藥是獲得性耐藥最常見的原因。第一代和第二代EGFR-TKI藥物治療后最常見的繼發突變位點是EGFR T790M突變，高達50%～60%的晚期EGFR基因陽性NSCLC病人在一線治療后會發生T790M突變［17-18］，即EGFR第20號外顯子790位點上甲硫氨酸取代了蘇氨酸。第三代TKI藥物治療后繼發突變最常見的位點是EGFR C797S突變［19-21］，即絲氨酸取代EGFR 20號外顯子797位點上的半胱氨酸。T790M和C797S突變在結構上又可以分為順式突變和反式突變，若兩突變位于同一條DNA鏈上則為順式突變，位于不同的DNA鏈上則為反式突變。順式突變率遠高于反式突變率［22］。C797S通常為NSCLC病人在第三代TKI治療后的繼發耐藥突變。在本病例中，病人僅服用第二代TKI藥物出現耐藥后即可同步檢測到C797S和T790M的反式共突變。這提示C797S突變也可能是二代EGFR-TKI耐藥的機制。

阿法替尼獲得性耐藥機制迄今為止尚沒有完全闡明。KOBAYASHI等［23］的體外實驗顯示，攜帶19Del突變的肺癌細胞經阿法替尼處理后傾向于獲得特異性的T790M突變，攜帶L858R、G719A和del18突變的細胞經過阿法替尼處理后發生了T790M突變。但因該實驗為體外研究，而且樣本量少，并不能完全反映臨床實際情況。NAKAMURA等［24］的回顧性研究顯示，在阿法替尼治療前，20例病人中有15例T790M陰性，5例陽性，15例T790M陰性的病人中有6例（40.0%）經阿法替尼治療后轉為陽性；在阿法替尼治療前無病人檢測到C797S突變，但有3例病人在治療后出現C797S突變。提示T790M突變與阿法替尼的獲得性耐藥有關，C797S突變對阿法替尼的抗性影響小于T790M突變。

但該研究并未提示此3例獲得C797S突變的病人在阿法替

尼治療前的EGFR突變類型，也未提示T790M與C797S為

順式突變還是反式突變。大多數相關研究提示，C797S是第三代TKI奧希替尼的主要耐藥突變。在本病例中，阿法替尼治療后也出現了C797S突變，考慮到奧希替尼和阿法替尼的分子結構有類似之處，這可能是阿法替尼治療后出現C797S突變的原因。本研究在胸腔積液中檢測到阿法替尼耐藥后發生的T790M和C797S突變，為罕見的反式突變，為國內首次報道。

目前，針對EGFR T790M和C797S順式突變或者反式突變的靶向治療尚無公認的方法，許多探索性方案尚處于臨床研究或病例報道階段。NIEDERST等［25］和CHABON等［26］的研究提示，C797S與T790M如為反式突變，可采用第一代TKI+第三代TKI治療。WANG等［27］也證實了第一代TKI聯合第三代TKI可以有效治療T790M/C797S反式突變的肺腺癌病人，其研究提示C797S從反式到順式的克隆進展可能是疾病進展過程中的另一種潛在耐藥機制。

綜上所述，本文病人在一線應用阿法替尼耐藥后出現惡性胸腔積液，胸腔積液基因檢測發現罕見的EGFR 19Del突變和T790M/C797S反式突變。我們為該病例選擇了第一代TKI吉非替尼聯合第三代TKI奧希替尼的治療方案，病人二線治療后達到了9個月的EFS，這為臨床治療提供了參考；同時，本研究提示EGFR C797S突變不僅是奧希替尼的耐藥機制，也可能是阿法替尼的潛在耐藥機制。

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（本文編輯" 牛兆山）