不可逆電穿孔和射頻消融治療原發性肝癌效果比較

趙孟杰 邢恩濤 董源 金鵬飛 孫景武

［收稿日期］2023-06-05;? ［修訂日期］2023-12-20

［基金項目］河北省重點研發計劃自籌項目（172777148）

［第一作者］趙孟杰（1982-），男，主治醫師。

［通信作者］孫景武（1980-），男，碩士，主任醫師。E-mail：119-5272448@qq.com。

［摘要］? 目的

評價不可逆電穿孔技術治療原發性肝癌的初步效果。

方法? 2019年1月—2021年10月，采用前瞻性研究方法選擇在河北中石油中心醫院診治的原發性肝癌病人102例為研究對象，按照隨機數字表法分為2組，每組51例。觀察組采用不可逆電穿孔技術治療，對照組采用射頻消融技術治療。評估兩組臨床效果、術后并發癥、6和12個月的生存率和復發率，以及甲胎蛋白（AFP）的轉陰率。比較兩組總膽紅素（TBiL）、清蛋白（Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）和AFP等生化指標。

結果? 觀察組總體臨床效果、6和12個月生存率、AFP轉陰率均高于對照組（χ2=7.933、8.254，Log-rank χ2=8.254、8.541，P<0.05），術后并發癥發生率、6和12個月復發率低于對照組（χ2=4.317，Log-rank χ2=6.331、7.256，P<0.05）。治療后，觀察組ALT、Alb、TBil、AFP、CEA和CA125等指標均低于對照組（t=8.660～40.741，P<0.05）。

結論? 不可逆電穿孔技術治療原發性肝癌的效果顯著，對病人肝功能影響較小，能夠有效降低病人血清ALT、Alb和TBil等指標的水平。

［關鍵詞］? 肝腫瘤；電穿孔；射頻消融術；肝功能試驗；生物標記，腫瘤；治療結果

［中圖分類號］? R735.7;R446.113

［文獻標志碼］? A

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0110-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.006

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240304.1750.001;2024-03-07? 20：41：07

Efficacy of irreversible electroporation versus radiofrequency ablation for primary liver cancer

＼ ZHAO Mengjie， XING Entao， DONG Yuan， JIN Pengfei， SUN Jingwu

＼ （Department of Hepatobiliary Surgery， Hebei PetroChina Central Hospital， Langfang 065000， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To preliminarily evaluatethe therapeutic effects of irreversible electroporation for primary liver cancer.

＼ Methods＼ From January 2019 to October 2021， we prospectivelyenrolled 102 patients with primary liver cancer who were treated at Hebei PetroChina Central Hospital， and assigned them using a random number tableto receive either irreversible electroporation （observation group） or radiofrequency ablation （control group）， with 51 patients in each group. The two groups were compared in terms of clinical response， postoperative complications， survival and recurrence rates at 6 and 12 months， and the clea-

rancerate of alpha fetoprotein （AFP）， as well as biochemical indicators including total bilirubin （TBil）， albumin （Alb）， alanine ami-

notransferase （ALT）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， and AFP levels.

＼ Results＼ Compared with the control group， the observation group showed significantly higher overall clinical response rate， 6- and 12-month survival rates， and AFP clearance rate （χ2=7.933，8.254;Log-rank χ2=8.254，8.541;all P<0.05） and significantly lower incidence rate of postoperative complications and recurrence rates at 6 and 12 months （χ2=4.317;Log-rank χ2=6.331，7.256;all P<0.05）. ALT， Alb， TBil， AFP， CEA， and CA125 levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=8.660-40.741，all P<0.05）.

＼ Conclusion＼ Irreversible electroporation has significant therapeutic effectsforpatients with primary liver cancer， and can effectively reduce serum ALT， Alb， and TBil levels， with less detrimental impact on liver function.

［Key words］＼ liver neoplasms; electroporation; radiofrequency ablation; liver function tests; biomarkers， tumor; treatment outcome

原發性肝癌病人早期無癥狀，病人確診時往往已達到中晚期，而且腫瘤細胞會對門靜脈產生侵犯，進而造成門靜脈癌栓，對病人生命安全造成較大的影響［1-3］。

我國原發性肝癌發病率和罹患病人總量位居世界前列，主要與乙型肝炎患病率高和人口基數大有關［4-6］。目前原發性肝癌的發病機制尚未完全明確，可能與致癌因子、肝炎病毒感染及遺傳等因素有一定的關聯［7-8］。

傳統治療方法主要為手術摘除，雖然能夠取得一定療效，但是對病人創傷性較大［9-10］。近年來伴隨醫療技術發展，射頻消融技術得到了較廣泛應用，其主要機制是通過熱消融殺傷腫瘤細胞［11-12］。不可逆電穿孔療法也是新興的一種技術，通過穿透組織的細胞膜在其表面產生不可逆的納米級微穿孔，進而造成腫瘤細胞凋亡，是原發性肝癌的主要治療方法［13-14］。目前，這兩種治療方法的療效對比研究尚未有明確結論［15-17］。因此，本研究對不可逆電穿孔和射頻消融治療原發性肝癌的效果進行評價。

1? 資料與方法

1.1? 研究對象

1.1.1? 樣本量確定? 2019年1月—2021年10月，選擇河北中石油中心醫院診治的原發性肝癌病人為研究對象。樣本量估計采用實驗性兩樣本對比研究的公式n=2［（tα/2+tβ）s/δ］2進行估算。公式中n為樣本量，t為統計量，s為總體標準差的估計值，δ為兩均數差值；雙側α=0.05，β=0.1，查表tα/2=1.960，tβ=1.282；對病人臨床指標預調查的最大估計值s/δ為1.479，最終得出每組最低樣本量為46例，按此擴大10%樣本量最終納入102例病人。

1.1.2? 納入和排除標準? 納入標準：①無溝通障礙；②均經《臨床腫瘤內科手冊》和影像學檢查確診，均符合米蘭標準［18］，或經穿刺活組織病理檢查診斷為原發性肝癌，且符合BCLC分期；③均自愿參與研究；④無門靜脈侵犯和肝外轉移；⑤糖類抗原125（CA125）＞35 U/L，癌胚抗原（CEA）＞10 μg/L，甲胎蛋白（AFP）＞200 μg/L；⑥既往未接受手術、靶向治療等抗腫瘤治療，治療依從性和隨訪依從性較高。排除標準：①存在慢性或急性感染；②哺乳期或妊娠期婦女；③合并其他基礎疾病（如高血壓、糖尿病等）、認知功能障礙、心臟傳導阻滯、嚴重心律失常、其他部位惡性腫瘤；④病人中途退出本研究。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.1.3? 對象分組? 將病人按照隨機數字表法分為2組，每組51例，分別采用射頻消融療法（對照組）和不可逆電穿孔技術（觀察組）治療，兩組病人由同一位醫師完成手術。兩組病人性別、年齡、腫瘤長徑、血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清清蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、間接膽紅素（IBil）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、美國東部腫瘤協作組（ECOG） 活動狀態（PS）評分、乙肝表面抗原（HBsAg）、Child-Pugh分級、BCLC分期、肝癌中國分期，以及腫瘤位置、肝硬化和門脈高壓等一般資料相關指標比較，差異均無統計學意義（t=0.088～1.424，χ2=0.041～1.010，P＞0.05）。見表1。

1.2? 治療方法

1.2.1? 不可逆電穿孔術? 病人禁食12 h，在全身麻醉下給予肌松藥，確保肌肉松弛，術中進行心電和肌松監測。在GE Optima 620 CT掃描儀引導下穿刺，每個消融部位排布2～4支電極針，應用YTL-GM01高壓陡脈沖治療儀對病灶處進行消融（電壓3 000 V），依據病灶大小給予10～60組輸出脈沖。消融結束后，靜脈注射80 mL碘海醇對比劑（注射流量為3 mL/s）并進行CT掃描，以評估消融范圍，確保病灶消融完全。

1.2.2? 射頻消融術? 病人經CT掃描后確定皮膚穿刺點，應用20 g/L利多卡因進行局部麻醉，由同一位與本研究無關的介入科醫師，在超聲引導下，應用Covidien 11c CTRF 220射頻消融系統進行消融。根據腫瘤的大小、位置等參數，選擇單針單點、單針多點和集束針治療。針尖達腫瘤對側邊緣1 cm處，射頻輸出功率由90 W逐步增加至150 W，治療時間設定為15 min，儀器自行測定組織的阻抗，治療結束時測定局部溫度，最后針道加熱至99～100 ℃，以進一步燒灼及止血。對于多個病灶者予以逐一消

融，較大病灶者行多點穿刺消融。消融完成后行普美顯（釓塞酸二鈉）增強MR檢查，以確認腫瘤已完全消融。

1.3? 觀察指標

1.3.1? 臨床觀察指標? ①臨床療效：參考實體瘤治療效果評估標準［19］，主要分為進展（PD）、病情穩定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR），其中總有效率（%）=（SD+PR+CR）/總人數×100%。②并發癥：并發癥包括便血、發熱、胸腔積液、疼痛等。③生存率和復發率：記錄治療后6、12個月的生存率和復發率，其中肝外或肝臟出現轉移灶、AFP>400 μg/L，即為復發。

1.3.2? 實驗觀察指標? 治療前及治療1周后采集病人空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min取血清，進行相關指標檢測。①AFP轉陰率：以AFP＜200 μg/L為陰性判斷標準。②肝功能指標：應用全自動生化分析儀檢測血清TBiL、Alb、ALT和AST等指標。③癌癥標志物：應用酶聯免疫吸附法對血清CA125、CEA和AFP等進行檢測。

1.4? 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理。計量資料數據采用±s表示，兩組間均數的比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料數據采用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；兩組間等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗；兩組間生存率和復發率的比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結? 果

2.1? 兩組病人臨床療效比較

觀察組病情穩定率明顯優于對照組，差別有統計學意義（Z=4.29，P<0.05）。觀察組總有效率明

顯高于對照組，差別有統計學意義（χ2=8.254，P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組并發癥、生存率及復發率比較

觀察組出現胸腔積液2例、發熱2例和腹痛1例，對照組出現胸腔積液4例、發熱4例、腹痛3例和嘔吐3例，觀察組并發癥發生率明顯低于對照組（χ2=4.317，P<0.05）。觀察組6和12個月生存率明顯高于對照組（Log-rank χ2=8.254、8.541，P<0.05）。觀察組6和12個月復發率明顯低于對照組（Log-rank χ2=6.331、7.256，P<0.05）。觀察組病人AFP轉陰率明顯高于對照組（χ2=7.933，P<0.05）。見表3。

2.3? 兩組肝功能指標和癌癥標志物比較

治療后觀察組病人ALT、Alb、TBil、AFP、CEA和CA125等指標均明顯低于對照組（t=6.706～8.802，P<0.05），且觀察組ALT、Alb和TBil治療前后差值明顯低于對照組（t=14.679～40.741，P<0.05）。見表4。

3? 討? 論

肝癌發病較為隱匿，在確診時往往已經發展為

中晚期，部分病人還會出現轉移［20-22］。肝癌主要的

治療方法便是手術治療，其治療效果較好且能夠延

長病人生存期［23］。但是有研究顯示，腫瘤大小和位置對手術治療有著較大的影響［24-25］。

經皮射頻消融術能通過針型電極在腫瘤內部釋放交流電磁波，震動腫瘤組織，進而產生摩擦熱，促使腫瘤出血壞死，該方法操作較簡單、安全性較高且有較高有效率［26-28］。但是，射頻消融術的熱效應會損傷腫瘤細胞周圍正常組織［29-30］。不可逆電穿孔療法作為一種新興的非熱消融技術，其能夠通過較高電能量，致使細胞膜表面呈現不可逆的納米級微孔，該微孔能夠讓細胞內外平衡受到破壞，進而會造成腫瘤細胞水腫和凋亡［31-32］。

本文研究結果表明，觀察組和對照組的臨床有效率分別為98.04%和80.39%，前者明顯高于后者。并且，觀察組病人6和12個月復發率、并發癥發生率均低于對照組，觀察組6和12月生存率和AFP轉陰率高于對照組。本研究結果顯示，不可逆電穿孔療法的臨床效果優于射頻消融術，應用不可逆電穿孔技術治療病人的復發率更低、AFP轉陰率更高。這可能是因為射頻消融技術會因“熱沉效應”對鄰近組織結構造成一定的損傷，因而治療后復發率較高，而不可逆電穿孔技術是通過高壓脈沖電場在細胞膜上形成不可逆納米級微孔，不會對膽管結構或周圍重要血管造成損害，具有較低的并發癥發生率，安全性高，且恢復較快［33-35］。

本文結果還表明，觀察組治療后的ALT、Alb和TBil水平均低于對照組，這提示不可逆電穿孔療法對肝臟的損傷程度要低于射頻消融術。前期研究結果顯示，正常人AFP水平較低，但是肝腫瘤病人中AFP水平會有明顯升高，其在肝癌診斷中有著較廣泛應用［36］。CEA作為一種酸性糖蛋白，在肝癌等腫瘤組織中呈現高表達，是一種非特異性腫瘤標志物［37］。CA125作為糖蛋白腫瘤相關抗原，其在肝癌、肺癌和乳癌等組織表達較高，且與肝癌轉移相關［38］。本文研究結果顯示，觀察組治療后的AFP、CEA和CA125水平均低于對照組。分析其原因可能是由于不可逆電穿孔治療作用于細胞膜脂質雙分子層，而對神經、胰膽管和血管組織的骨架成分不造成破壞，這確保了受傷正常組織能夠快速修復［39］。同時，不可逆電穿孔技術不靠高熱效應對腫瘤細胞產生殺傷作用，這確保了療效不會受熱沉效應影響，保證了膽管和血管周圍腫瘤能夠得到完全消融［40］。另外，不可逆電穿孔療法的主要機制是誘導細胞凋亡而并不是促進蛋白質變性壞死，這能夠在一定程度上保留腫瘤抗原，進而激活機體的對腫瘤免疫功能，最終達到最佳治療效果［41-42］。但是，本研究因病人居住的地域限制，大多數以就近治療為原則，未涉及其他地區、不同級別的醫院，存在一定選擇偏倚。此外，本研究樣本量僅有102例，今后宜獲取足夠多的樣本進行深入細致的分析。

綜上所述，不可逆電穿孔療法有著較好的臨床效果，對病人肝功能損傷較小，能夠抑制AFP、CEA和CA125等癌癥標志物表達，延長病人生存時間，可在臨床推廣應用。

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（本文編輯? 于國藝）