沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低的擴(kuò)張型心肌病病人炎癥因子及預(yù)后的影響

王曉依 常冠楠 芮如平 劉志剛

［收稿日期］2023-12-01;? ［修訂日期］2024-01-11

［基金項(xiàng)目］濰坊市衛(wèi)生局基金資助項(xiàng)目（WFWSJK-2020-283）

［第一作者］王曉依（1995-），女，碩士研究生。

［通信作者］劉志剛（1971-），男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：drlzg2015@163.com。

［摘要］? 目的

觀察沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）對左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的擴(kuò)張型心肌?。―CM）病人炎癥因子及預(yù)后的影響。

方法? 選取于濰坊市益都中心醫(yī)院治療的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的200例DCM病人，采用區(qū)組隨機(jī)化法將病人分為觀察組（常規(guī)治療加ARNI片）和對照組（常規(guī)治療），每組100例。比較治療6個月后兩組病人的臨床療效、白細(xì)胞介素6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、半乳糖凝集素3（Gal-3）、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及心房顫動控制情況；比較1年后兩組病人的并發(fā)癥及DCM再入院情況。

結(jié)果? 觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組（Z=2.936，P=0.003），IL-6、MMP-2、Gal-3治療后水平及治療前后降低幅度均優(yōu)于對照組（t=3.421～11.593，P＜0.01），LVEF、LVEDD、LVESD治療后水平及治療前后的改善幅度均優(yōu)于對照組（t=4.817～10.326，P＜0.01），心房顫動控制優(yōu)于對照組（Z=4.223，P＜0.001），1年后的并發(fā)癥發(fā)生率和再入院率均低于對照組（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。

結(jié)論? ARNI對于射血分?jǐn)?shù)降低的DCM病人的預(yù)后影響比較顯著，有效改善了心臟結(jié)構(gòu)且減輕了心室重塑，提高了病人的生活質(zhì)量。

［關(guān)鍵詞］? 纈沙坦；心肌病，擴(kuò)張型；血清學(xué)；預(yù)后

［中圖分類號］? R972.4;R542.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］? A

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0129-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.029

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240401.1307.004;2024-04-02? 10：05：02

Effect of sacubitril/valsartanon inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy with reduced ejection fraction

＼ WANG Xiaoyi， CHANG Guannan， RUI Ruping， LIU Zhigang

＼ （School of Clinical Medicine of Weifang Medical University， Weifang 261000， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigatethe effect of sacubitril/valsartan （ARNI） on inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） with reducedleft ventricular ejection fraction （LVEF）.

＼ Methods＼ A total of 200 patients who were treated in Yidu Central Hospital of Weifang and met the inclusion and exclusion criteria were enrolled and divided into observation group （conventional treatment with ARNI tablets） and control group （conventional treatment） using the block randomization method， with 100 patients in each group. The two groups were compared in terms of clinical outcome， interleukin-6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-2 （MMP-2）， galectin 3 （Gal-3）， LVEF， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， and control of atrial fibrillation after 6 months of treatment， as well as complications and readmission due to DCM after 1 year.

＼ Results＼ The observation group had a significantly better clinical outcome than the control group （Z=2.936，P=0.003）. Compared with the control group， the observation group had significantly better levels of IL-6， MMP-2， and Gal-3 and significantly greater reductions after treatment （t=3.421-11.593，P<0.01）. Compared with the control group， the observation group had significantly better LVEF， LVEDD， and LVESD and significantly greater improvements in these indices after treatment （t=4.817-10.326，P<0.01）， as well as a significantly better control of atrial fibrillation （Z=4.223，P<0.001）. Compared with the control group， the observation group had significantly lower incidence rate of complications and readmission rate （χ2=10.976，21.597，P<0.001）.

＼ Conclusion＼ ARNI has a significant effecton the prognosis of DCM patients with reduced ejection fraction and can effectively improve cardiac structure， alleviate ventricular remodeling， and enhance the quality of life of patients.

［Key words］＼ valsartan; cardiomyopathy， dilated; serology; prognosis

擴(kuò)張型心肌病（DCM）是一種臨床常見且病情嚴(yán)重的以心腔擴(kuò)張為主的心肌疾病，常與心房顫動合并存在，多起病隱匿，是引起充血性心力衰竭的常見因素，年發(fā)病率約7/10萬［1］。傳統(tǒng)治療方案主要為強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等核心治療。但行傳統(tǒng)治療病人再住院率較高，1年全因死亡率＞20%［2］。該病發(fā)病原因不明確，其治療效果及預(yù)后達(dá)不到滿意效果［3］。沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）可進(jìn)一步降低DCM的心血管猝死風(fēng)險和再住院率［4］。目前ARNI對左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的DCM病人預(yù)后及血清炎癥因子影響報道較少。本研究旨在評估ARNI對LVEF降低的DCM病人臨床療效、炎癥因子及預(yù)后的影響，為優(yōu)化該病的長期治療方案提供參考依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 樣本量計(jì)算

本試驗(yàn)以治療后LVEF為分析指標(biāo)，觀察組和對照組治療后LVEF均數(shù)為55.65%和49.82%，標(biāo)準(zhǔn)差為12.77%和13.15%［5］，α=0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)），把握度=1-β=0.8，以兩樣本比較的t檢驗(yàn)為方法，采用PASS 2021軟件進(jìn)行樣本量估計(jì)。結(jié)果兩組均需要樣本84例，考慮20%的脫落率，每組均需要100例共200例病人為研究對象。

1.2? 研究對象及分組

選擇2021年6月—2022年12月濰坊市益都中心醫(yī)院收治的LVEF降低的DCM病人200例，DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級；②LVEF≤40%；③有DCM所致心房顫動史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并有冠心病、瓣膜病及先天性心臟病；②既往出現(xiàn)癥狀性或體位性低血壓，收縮壓＜11.97 kPa，隨機(jī)檢測血鉀>5.5 mmol/L；③合并惡性腫瘤或存在嚴(yán)重急慢性感染；④既往合并嚴(yán)重肝腎功能不全，且評估生命周期較短；⑤有除DCM外其他病因?qū)е碌男姆款潉硬∈?。采用區(qū)組隨機(jī)化法將病人分為對照組和觀察組，每組100例。對照組中男55例，女45例；年齡50～80歲，平均（61.0±4.6）歲；心功能Ⅱ級32例，Ⅲ級47例，Ⅳ級21例。觀察組男58例，女42例；年齡50～80歲，平均（60.5±4.9）歲；心功能Ⅱ級30例，Ⅲ級50例，Ⅳ級20例。兩組病人的一般資料均衡可比。所有病人均已簽署知情同意書，研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3? 治療方法

兩組病人均給予常規(guī)治療，常規(guī)治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑以及硝酸酯類藥物，且均根據(jù)病人的血壓、心率等指標(biāo)及其耐受性調(diào)整至最大耐受劑量或最大劑量。觀察組加用ARNI片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為每片50 mg）口服治療，既往應(yīng)用ACEI/ARB類藥物則需停用5個半衰期后再轉(zhuǎn)換為應(yīng)用ARNI，起始劑量50 mg，

每天2次，根據(jù)病人血壓及耐受性調(diào)整至最大劑量400 mg/d或病人可承受的最大劑量并加以維持。兩組病人均連續(xù)用藥治療1年。

1.4? 評估指標(biāo)

1.4.1? 臨床療效? 連續(xù)治療6個月后，根據(jù)NYHA心功能分級來評估病人的臨床療效。顯效：病人的臨床癥狀顯著緩解或完全消失，心功能等級提高2級或心功能恢復(fù)正常；有效：病人臨床癥狀和體征有所緩解，心功能等級提高1級；無效：臨床癥狀及體征未得到緩解，或病情加重［7］?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2? 血清學(xué)指標(biāo)? 連續(xù)治療6個月后，檢測病人血清學(xué)指標(biāo)。分別采集病人平靜狀態(tài)下清晨空腹肘靜脈血（每次5 mL），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平。

1.4.3? 心功能指標(biāo)? 連續(xù)治療6個月后，應(yīng)用多普勒超聲儀檢測病人的LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）以及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.4.4? 心房顫動控制情況? 連續(xù)治療6個月后，觀察病人心房顫動控制情況。顯效：病人乏力、心房顫動、呼吸困難等癥狀明顯改善，心律規(guī)整且靜息狀態(tài)下心室率可達(dá)60～80 min-1，或者恢復(fù)為竇性心律；有效：病人臨床癥狀較前有所改善，靜息時心室率可達(dá)60～80 min-1左右或較治療前下降≥20%；無效：病人的臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)且心室率無明顯下降［8］。

1.4.5? 預(yù)后? 隨訪1年后，比較兩組病人的并發(fā)癥（包括心源性猝死、腦栓塞及急性心力衰竭）發(fā)生率以及再入院率。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組病人的臨床療效比較

治療后，觀察組病人總有效率為94.0%，對照組為80.0%，觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有顯著性（Z=2.936，P=0.003）。見表1。

2.2? 兩組病人治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組病人的IL-6、MMP-2、Gal-3水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組IL-6、MMP-2、Gal-3治療后水平及治療前后降低幅度均優(yōu)于對照組（t=3.421～11.593，P＜0.01）。見表2。

2.3? 兩組病人治療前后心功能指標(biāo)的比較

治療前兩組病人的LVEF、LVEDD、LVESD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組LVEF、LVEDD、LVESD治療后水平及治療前后改善幅度

均優(yōu)于對照組，差異具有顯著性（t=4.817～10.326，P＜0.01）。見表3。

2.4? 兩組病人心房顫動控制情況比較

治療后觀察組病人心房顫動控制的總有效率為90.0%，對照組為65.0%，觀察組的心房顫動控制優(yōu)于對照組（Z=4.223，P＜0.001）。見表4。

2.5? 兩組病人的預(yù)后情況比較

隨訪1年后，觀察組病人的并發(fā)癥發(fā)生率和再入院率均低于對照組（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。見表5。

3? 討? 論

DCM的病因復(fù)雜，與炎癥反應(yīng)、代謝、遺傳等因素密切相關(guān)，這些因素皆可造成不同程度心肌損傷，

引起心肌進(jìn)行性擴(kuò)張，最終發(fā)展至慢性心力衰竭時，

心肌細(xì)胞因存在不同程度損傷，進(jìn)而引起心肌纖維

化，而心肌纖維化則在一定程度上影響了心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)，因此DCM常合并各種類型的心律失常，心房顫動則是其合并的最常見的心律失常類型，而心房顫動又加重了心力衰竭癥狀，最終加快心室重塑進(jìn)程并增加了DCM的病死率［9-10］。目前心室重塑發(fā)生及進(jìn)展的關(guān)鍵是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，臨床治療目標(biāo)不僅僅是強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等短期治療，更要向以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活為主的長期治療方向過渡［11］。ARNI是由腦鈉肽抑制劑前體藥物AHU377分子與纈沙坦分子按1∶1比例組成的復(fù)合制劑［12］。它具有兩個作用：①可阻斷Ⅰ型血管緊張素受體抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活；②抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽濃度。這兩種作用相互協(xié)同，比單用ACEI/ARB類藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗纖維化和增生作用［13］。本研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)藥物治療相比，ARNI對LVEF降低的DCM的臨床療效更顯著，可以進(jìn)一步改善病人心功

能、減輕心室重塑、降低心律失常的發(fā)生頻率，最終得以改善預(yù)后。炎癥因子Gal-3、IL-6、MMP-2在心力衰竭的發(fā)生和心室重塑過程中起到重要作用，三者是反映心肌纖維化和炎癥的重要指標(biāo)，并可作為病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估的參考指標(biāo)［14-15］。當(dāng)DCM發(fā)展成心力衰竭時，病人血液中的炎癥相關(guān)因子水平不僅會升高而且還會通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得心肌細(xì)胞壞死，從而影響心肌收縮力，促進(jìn)心室重塑。而當(dāng)發(fā)生心室重塑時，MMP-2的活性明顯增強(qiáng)，可促進(jìn)存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原纖維等成分降解，從而進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞過分拉長、心室壁變薄等一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致心室射血功能的下降［16］。Gal-3是一種可溶性β-半乳糖苷結(jié)合蛋白［17］，主要在炎癥性細(xì)胞如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)［18-19］。心肌纖維化及心室重塑的嚴(yán)重程度越高，體內(nèi)Gal-3含量越高［20］；Gal-3的高水平表達(dá)預(yù)示病人的再入院率與病死率增高，該指標(biāo)對長期預(yù)后有一定的預(yù)測價值。

綜上所述，與常規(guī)治療相比，ARNI對于LVEF降低的DCM病人的臨床療效更好，可以改善病人的心功能及心臟結(jié)構(gòu)，降低心房顫動的發(fā)生頻率，提高病人的生活質(zhì)量。

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（本文編輯? 周曉彬）