亨廷頓舞蹈病一家系5代病例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

管程程 劉文淼 馬建華 鄭雪萍 劉世國

［收稿日期］2021-10-15;? ［修訂日期］2023-09-11

［基金項(xiàng)目］國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2016YFC1000306）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30971586）

［第一作者］管程程（1997-），女，碩士研究生。

［通信作者］劉世國（1973-），男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。E-mail：liushiguo2002@126.com。

［摘要］? 目的

加深對亨廷頓舞蹈病（HD）遺傳方式和臨床特征的認(rèn)識。

方法? 對1個5代家系中的13例病人進(jìn)行調(diào)查，對每一代病人的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，并對其中2代病人的基因進(jìn)行分析。

結(jié)果? 該家系患病男性明顯多于女性，發(fā)病年齡隨世代遞減。主要臨床癥狀為不自主運(yùn)動、剪刀步態(tài)、智力低下和性格異常。

結(jié)論

該家系的遺傳傳遞有助于加深對HD遺傳方式和臨床特征的認(rèn)識。

［關(guān)鍵詞］? 杭廷頓病；系譜；遺傳現(xiàn)象；基因檢測；病例報告

［中圖分類號］? R742.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］? B

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0141-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.003

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240228.1503.002;2024-02-29? 15：12：16

Huntingtons diseasein a family of five generations： a case report and literature review

＼ GUAN Chengcheng， LIU Wenmiao， MA Jianhua， ZHENG Xueping， LIU Shiguo

＼ （Prenatal Diagnostic Center， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To deepen the understanding of the inheritance pattern and clinical features of Huntingtons disease.

Methods＼ Thirteen patients from a family spanningfive generationswere investigated. The clinical features of patients from each generation were analyzed retrospectively， with the genes of two generations being analyzed.

＼ Results＼ There were more males with this disease than females， and the age of onset decreased with each successive generation. The main clinical signs observed were involuntary movements， scissoring gait， intellectual disability， and abnormal personality.

＼ Conclusion＼ Genetic transmission in this family helps to increase the understanding of the inheritance patterns and clinical features of Huntingtons disease.

［Key words］＼ Huntingtons disease; pedigree; genetic phenomena; genetic testing; case reports

亨廷頓舞蹈病（HD）是一種常見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，常見于成人。其臨床癥狀主要體現(xiàn)在運(yùn)動障礙、精神障礙和認(rèn)知障礙3個方面，病人生存時間15～20年［1］。與常見的常染色體遺傳病不同，HD是由位于4號染色體短臂1區(qū)6帶的亨廷頓基因（HTT）第1外顯子編碼谷氨酰胺的三核苷酸重復(fù)序列（CAG）異常擴(kuò)增所致，該三核苷酸重復(fù)序列導(dǎo)致表達(dá)的蛋白中含有多聚谷氨酰胺序列。HD在不同地區(qū)的發(fā)病率不同，亞洲地區(qū)約0.4/10萬［2］，其他地區(qū)約5.7/10萬［3］。由于該病非常罕見，很多疾病都會出現(xiàn)與其類似的癥狀，如不自主運(yùn)動和抽搐等，易造成誤診。進(jìn)行基因檢測可做出診斷減少誤診。本文通過對連續(xù)5代家系病例的調(diào)查，闡述了該病在5代基因傳遞中的遺傳方式，并對其臨床特征進(jìn)行了分析，以增加對該病的認(rèn)識。

1? 臨床資料

1.1? 一般資料

先證者，男，56歲。因“不自主運(yùn)動、剪刀步態(tài)10年”就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳科門診。病人在10年前首次出現(xiàn)眼角和嘴角輕微抽搐、四肢輕微擺動等臨床表現(xiàn)，病情漸進(jìn)性加重。近年來，病人走路呈剪刀步伐，易摔倒，坐立時手腳不自主運(yùn)動明顯。自發(fā)病以來，病人情緒淡漠，食欲及睡眠不佳，體質(zhì)量下降，大小便無異常。病人育有一子，身體健康。病人的父親、叔叔及兄弟患有共濟(jì)失調(diào)類疾病。體格檢查顯示，病人全身黏膜無黃染、皮疹及出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。頭顱大小正常，無壓痛及異常隆起，無眼瞼水腫，無結(jié)膜充血、出血，無鞏膜黃染，雙側(cè)眼球正常，面部感覺正常。耳廓無畸形，外耳道無異常分泌物，雙側(cè)鼻腔通暢，嘴唇無紫紺。氣管居中，甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，心率68 min－1，周圍血管征（－）。全腹無壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，未聞及腹部血管雜音。神志清，言語清晰，近記憶力、理解力、計(jì)算力和定向力障礙。病人難以在5 min后準(zhǔn)確復(fù)述所記憶的詞語，難以進(jìn)行兩位數(shù)的加減運(yùn)算，也難以分辨出所在區(qū)域及時間。

采用簡易精神狀態(tài)量表對病人進(jìn)行評定，評分<15分，為重度癡呆。采用漢密爾頓焦慮量表評定病人的精神狀況，評分為46分，病人存在嚴(yán)重的焦慮和自殺傾向。行顱腦核磁共振檢查顯示雙側(cè)側(cè)腦室和第三腦室增大。HTT檢測結(jié)果顯示，CAG重復(fù)拷貝數(shù)分別為20和46，確診為HD。

1.2? 家系調(diào)查

家系調(diào)查結(jié)果顯示，該家系5代32人，13人患有該病，其中男性11例，女性2例。Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅲ2和Ⅲ3的死因不詳，先證者父親（Ⅱ5）在約50歲時發(fā)病，因伴發(fā)肺癌于55歲去世。先證者及其兄弟均在40～45歲之間發(fā)病，其中Ⅲ7意外去世；先證者的二哥（Ⅲ8）在跌倒后病情加重，1周內(nèi)死亡；其三哥平素剪刀舞蹈態(tài)明顯，經(jīng)常摔倒，后因吃飯時嗆咽窒息死亡；其弟在發(fā)病前遭遇車禍，導(dǎo)致顱內(nèi)出血，發(fā)病后病情尤為嚴(yán)重，智力低下，眼神呆滯，肢體協(xié)調(diào)能力差。該家系第4代大多于20～25歲發(fā)病，其中Ⅳ1發(fā)病近10年，走路不穩(wěn)，肢體不協(xié)調(diào)，性格暴躁；Ⅳ5現(xiàn)年27歲，已患病4年多，主要表現(xiàn)為反應(yīng)遲緩、語言溝通能力差和四肢不協(xié)調(diào)，擬行HTT檢測；對先證者兒子（Ⅳ6）進(jìn)行HTT檢測的結(jié)果顯示，CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/20，在基因水平上不符合HD的標(biāo)準(zhǔn)，無遺傳的風(fēng)險；Ⅳ7現(xiàn)年28歲，發(fā)病4年以上，上肢僵硬，走路不平穩(wěn)；Ⅳ8現(xiàn)年18歲，目前未表現(xiàn)出癥狀，身體健康，考慮所承受心理壓力過大，未行基因檢測。該家系5代成員的共同臨床癥狀表現(xiàn)為肢體不協(xié)調(diào)、強(qiáng)迫行為、睡眠障礙和體質(zhì)量下降。從整個家族發(fā)病情況分析，發(fā)病年齡呈越來越年輕的趨勢，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和心理健康。見圖1。

2? 討? 論

位于4號染色體上的HTT的CAG三核苷酸重復(fù)序列的異常擴(kuò)增導(dǎo)致亨廷頓蛋白N端存在多個聚谷氨酰胺片段［4］。當(dāng)這種異常的亨廷頓蛋白被水解時，會釋放出若干有毒性的N-末端片段，導(dǎo)致大腦中的神經(jīng)元凋亡。此外，異常的亨廷頓蛋白可干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的運(yùn)輸和表達(dá)，從而失去其促進(jìn)紋狀體神經(jīng)元存活的作用［5］。然而，目前尚不清楚哪些亨廷頓功能與延伸的聚谷氨酰胺鏈的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，需要進(jìn)一步探討。HD的神經(jīng)病理學(xué)顯示，中腦基底核的神經(jīng)元發(fā)生退化死亡［6］。

HTT由67個外顯子組成，全長180 kb，位于第4號染色體上。CAG重復(fù)擴(kuò)增是迄今在HTT上發(fā)現(xiàn)的唯一致病突變。與常見的基因突變不同，三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增后，基因的致突變性會發(fā)生變化，在減數(shù)分裂過程中三核苷酸重復(fù)數(shù)可能會擴(kuò)展，因此這種基因突變被稱為動態(tài)突變。

重復(fù)拷貝越多，發(fā)病年齡會越年輕且病情會更嚴(yán)重，隨著重復(fù)序列在每一代傳遞中的擴(kuò)展，這可能會導(dǎo)致年輕一代的更早發(fā)病，甚至出現(xiàn)青少年HD［7］。隨著基因的傳遞，發(fā)病年齡明顯提前，這種現(xiàn)象稱為遺傳早現(xiàn)。在本家系中，發(fā)病年齡呈越來越年輕的趨勢。隨著發(fā)病年齡的提前，病人的生活和健康受到嚴(yán)重的影響。CAG重復(fù)序列在減數(shù)分裂期間的不穩(wěn)定性將導(dǎo)致序列數(shù)目的擴(kuò)增，這似乎更容易在雄性傳遞中發(fā)生，并可能存在于雄性配子減數(shù)分裂之前、期間甚至之后，但其潛在的分子遺傳基礎(chǔ)仍不確定［8］。本調(diào)查結(jié)果顯示，該家系具有明顯的男性發(fā)病特點(diǎn)。此外，HD是由CAG重復(fù)數(shù)的變異程度決定的。正常人群的重復(fù)數(shù)為6～35［9］。一般而言，CAG重復(fù)數(shù)<26被認(rèn)為沒有發(fā)病風(fēng)險。研究表明，正常范圍內(nèi)的重復(fù)數(shù)在減數(shù)分裂期間保持穩(wěn)定，不會發(fā)生擴(kuò)增，子代也沒有發(fā)病風(fēng)險［10］。雖然CAG重復(fù)數(shù)為27～35的個體尚未被診斷為HD，但在減數(shù)分裂過程中會發(fā)生不穩(wěn)定，CAG重復(fù)長度可能在此范圍內(nèi)發(fā)生擴(kuò)展，從而導(dǎo)致下一代HD的發(fā)生。重復(fù)數(shù)為36～39的個體通常被認(rèn)為與HD的發(fā)生有關(guān)，但有些人最終沒有出現(xiàn)HD的癥狀，這可能是因?yàn)樵谡勖秶鷥?nèi)此重復(fù)數(shù)的HD還未發(fā)病；CAG重復(fù)數(shù)>40，通常會導(dǎo)致HD在正常壽命范圍內(nèi)發(fā)生。一般來說，CAG重復(fù)數(shù)越多，HD發(fā)病越早、病情越嚴(yán)重。在幼年期間發(fā)病的病人其CAG重復(fù)數(shù)通常>50。大多數(shù)HD病人都有雜合突變，但是也有少數(shù)純合突變的報道。SQUITIERI等［11］報道了1例攜帶兩種HD基因突變的復(fù)合雜合的個體，病人CAG重復(fù)數(shù)分別為42和44。UHLMANN等［12］也報告了攜帶有復(fù)合雜合基因突變的病例。目前，尚無證據(jù)表明復(fù)合雜合性突變與雜合突變在疾病發(fā)生或進(jìn)展中的作用有顯著不同。

HD的主要臨床癥狀為運(yùn)動、認(rèn)知和精神癥狀，但具有很大的異質(zhì)性。在出現(xiàn)明顯癥狀之前，病人通常會出現(xiàn)許多年的非常輕微的運(yùn)動癥狀，這一時期通常被稱為臨床前HD。隨著病情的加重，病人臨床表現(xiàn)可由偶發(fā)的面部和四肢低幅度輕微抽搐發(fā)展為持續(xù)性大幅度而不自主的全身運(yùn)動。當(dāng)病情惡化到不自主運(yùn)動時，面部、軀干區(qū)域和四肢會發(fā)生快速、無目的和非重復(fù)的收縮［13］。隨著疾病的進(jìn)展，可能會進(jìn)一步導(dǎo)致自主運(yùn)動受損。其他運(yùn)動癥狀包括肌張力障礙、肌肉痙攣和抽搐等。肌張力障礙是其中最常見的的癥狀之一，由不適當(dāng)?shù)某掷m(xù)性肌肉收縮引起，導(dǎo)致斜頸和弓背等不正常的姿勢［14］。在出現(xiàn)明顯的不自主運(yùn)動之前，病人會經(jīng)歷2年的輕微癥狀階段，這通常很難引起注意。在本家系中，病人具有家族遺傳史，因此得以重視。病人病情進(jìn)行性發(fā)展，走路不穩(wěn)呈剪刀步、痙攣步伐，手腳不自主搖擺，入睡后癥狀不明顯但有睡眠障礙。輕度認(rèn)知障礙通常發(fā)生在疾病發(fā)病前幾年［15］，疾病發(fā)展到晚期的病人可能發(fā)展為癡呆癥。其他認(rèn)知問題包括視覺注意力、視覺運(yùn)動和空間整合的早期缺陷以及記憶力減退［16］。該家系病人的主要認(rèn)知表現(xiàn)為健忘、理解力減退和癡呆傾向。在精神方面，近一半的病人表現(xiàn)為抑郁。焦慮癥是HD病人的第二大精神癥狀。

病人通常表現(xiàn)為性格暴躁、冷漠、易激惹，甚至有自殺傾向。

本文病人表現(xiàn)為失眠、多疑和強(qiáng)迫行為。HTT可以在全身的細(xì)胞中表達(dá)，因此，病人除了典型的中樞疾病外，還會出現(xiàn)全身癥狀［17］。繼發(fā)于分解代謝的體質(zhì)量減輕是最常見的癥狀之一，本家系的大部分病人在疾病后期都有體質(zhì)量減輕。有研究顯示，病人發(fā)病時的體質(zhì)量指數(shù)與疾病進(jìn)展速度相關(guān)，初始體質(zhì)量指數(shù)越高，疾病進(jìn)展越慢［18］。部分病人還會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥、骨骼肌萎縮、心力衰竭和睪丸萎縮等癥狀。最新的研究顯示，癲癇發(fā)作是小兒HD的主要特征［19］。

遺傳性痙攣性截癱（HSP）具有與HD相似的剪刀步態(tài)，在臨床診斷中有必要區(qū)分HD和HSP。HSP的特征是雙側(cè)下肢痙攣和無力，隨著病情的發(fā)展，病人會發(fā)生癱瘓；神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示皮質(zhì)脊髓束受累，如痙攣、反射亢進(jìn)和足底伸肌反應(yīng)［20］；晚期HSP病人通常會出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)的癥狀。這兩種疾病的病人都表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知障礙，但精神和情緒異常是HD病人所特有的。除了對臨床癥狀的鑒別外，基因檢測到的不同致病基因也可以用于診斷這兩種疾病。HSP的致病基因很多，如SPG3A、SPG4、SPG6、SPG5、SPG7、FALDH等，而HD基因突變僅為HTT CAG三核苷酸的重復(fù)。

綜上所述，通過對這5代家系病例特點(diǎn)的總結(jié)和分析，可以更深入地了解HD的遺傳特征和臨床特點(diǎn)。在該家系的傳遞中，發(fā)病年齡越來越早，這驗(yàn)證了此疾病在傳遞中“遺傳早現(xiàn)”。病人中男性多于女性。該家系連續(xù)5代發(fā)病的病因通過基因檢測才予以明確，除了部分醫(yī)師對該病缺乏了解外，可能是因?yàn)椴∪藢驒z測接受度不高。因此，有必要在人群中加強(qiáng)遺傳病的科普，以便盡早明確病因和確立診斷。早期產(chǎn)前診斷有助于預(yù)防該病的發(fā)生，降低遺傳風(fēng)險。

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（本文編輯? 牛兆山）