乳癌與微生物菌群失調相關性研究進展

王炳東 王慧哲 孫雷 蘇天慧 張正福 鄒曉

［收稿日期］2021-07-25;? ［修訂日期］2023-09-03

［基金項目］青島市2019年度醫藥科研指導計劃（2019-WJZD-140）

［第一作者］王炳東（1995-），男，碩士研究生。

［通信作者］張正福（1964-），男，副主任醫師。E-mail：sqzzf19-64@163.com。鄒曉（1968-），男，碩士，教授，博士生導師。E-mail：1392365491@qq.com。

［摘要］

乳癌作為全球最常見的癌癥，嚴重威脅著女性的健康。微生物菌群失調與抑郁癥、肥胖癥、糖尿病、癌癥等疾病密切相關。人體微生物菌群失調與惡性腫瘤的關系已成為臨床研究的熱點。越來越多的研究表明，腸道和乳腺組織微生物菌群失調與乳癌發生和發展相關。本文對微生物菌群失調與乳癌發生和發展相關性研究進展進行綜述，以期為乳癌的防治提供理論支持。

［關鍵詞］? 乳腺腫瘤；微生物群；生態失調；綜述

［中圖分類號］? R737.9;R378

［文獻標志碼］? A

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0155-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.016

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240311.1553.001;2024-03-12? 13：16：53

Research advances in the association between breast cancer and microflora dysregulation

＼ WANG Bingdong， WANG Huizhe， SUN Lei， SU Tianhui， ZHANG Zhengfu， ZOU Xiao

＼ （Department of Breast Surgery， The Affiliated Qingdao Central Hospital of Qingdao University， Qingdao 266042， China）

＼; ［Abstract］＼ Breast cancer， as the most common cancer in the world， is a serious threat to the health in women. Microflora dysregulation is closely associated with the diseases such as depression， obesity， diabetes， and cancer， and the association between microflora dysregulation and malignancies has become a hotspot in clinical research. More and more studies have shown that microflora dysregulation in the intestine and breast tissue are associated with the development and progression of breast cancer. This article reviews the research advances in the association between microflora dysregulation and the development and progression of breast cancer， in order to provide theoretical support for the prevention and treatment of breast cancer.

［Key words］＼ breast neoplasms; microbiota; dysbiosis; review

2020年的最新統計數據顯示，乳癌已超過肺癌成為最常見的癌癥，占全球新發癌癥病例的11.7%［1］。乳癌的病因很多，明確其發病機制對乳癌的診斷和治療具有重要的指導意義。隨著對微生物菌群研究的深入，越來越多的研究顯示，腸道和乳腺組織微生物菌群失調與乳癌發生和發展相關。本文主要對微生物菌群失調與乳癌發生和發展相關性研究進展進行綜述，為未來微生物菌群能夠成為乳癌治療的新靶點提供依據。

1? 乳癌與腸道菌群相關性

隨著對乳癌生物學特征認識的不斷深入，人們逐漸認識到乳癌是一種由多種致病因素導致的全身性疾病。腸道菌群失調可通過影響雌激素的代謝、免疫調節以及代謝產物的生成等多種機制參與乳癌的發生和發展。

1.1? 腸道菌群失調在乳癌發病中的作用及其機制

人類腸道微生物菌群具有功能性，可通過激素中間體、代謝產物和免疫信使發揮局部和遠距作用［2-3］。腸道菌群可通過雌激素代謝、免疫調節和短鏈脂肪酸的生成影響乳癌的發生和發展。

1.1.1? 雌激素代謝? 雌激素及其代謝產物在乳癌發生和發展中起著關鍵作用。循環雌激素水平升高的女性發生絕經后乳癌和子宮內膜癌的風險增加［4］。PLOTTEL等［5］的研究顯示，腸道菌群中與雌激素代謝有關的基因稱為Estrobolome，該基因編碼β-葡糖醛酸酶。當腸道菌群中該酶含量增加時，葡萄糖醛酸-雌激素結合物會分解和共軛斷裂，導致內源性雌激素水平升高，并增加患乳癌的風險。

雌激素受體（ERα、ERβ）分布于健康乳腺組織和乳癌細胞表面［6］，不同生物學特征的乳癌病人腸道道菌群存在差異。WU等［7］對激素受體（ER/PR）狀態、人表皮生長因子受體2（HER-2）表達、組織學分級和病理分期不同的乳癌病人的腸道菌群分析結果顯示，ER/PR狀態、腫瘤分級、腫瘤分期、胎次和體質量指數不同的乳癌病人在腸道菌群的α多樣性或細菌門和屬水平相對豐度上無顯著差異，但與HER-2陰性乳癌病人相比，HER-2陽性病人的擬桿菌門豐度增加，而α多樣性和厚壁菌門的豐度明顯下降。此外，該研究發現，初潮年齡早相對于初潮年齡晚的病人，可操作性分類單元（OTU）、Chao1指數（一種用于衡量菌群豐度的指數）和厚壁菌門的豐度均偏低；高體脂指數的乳癌病人的Chao1指數低于低體脂指數病人。另有研究發現，初潮年齡偏小是乳癌

發病的重要危險因素，初潮年齡越早，病人接觸雌激素的時間就越長［8］。這些研究結果提示，乳癌的發病危險因素也可能影響腸道菌群的變化。因此，有必要進一步研究不同分子分型的乳癌和乳癌的不同危險因素。

1.1.2? 免疫調節? 腸道菌群與人體免疫系統之間的相互作用是建立黏膜免疫和全身免疫系統的重要刺激因素［9-10］。免疫系統功能失調在乳癌的發生中也起著重要作用。GOEDERT等［11］比較絕經后乳癌病人與健康絕經后女性腸道菌群的變化，發現乳癌病人和健康對照人群的IgA陽性菌群組成明顯不同，乳癌病人細菌豐度和多樣性較低，提示腸道菌群可能通過免疫途徑影響乳癌。乳癌的免疫治療對早期和轉移性乳癌具有巨大潛力，免疫檢查點阻斷是目前研究最廣泛的乳癌免疫治療方法。然而，迄今為止，尚未確定可靠的生物標志物來預測免疫檢查點的阻斷緩解［12］。隨著對微生物菌群研究的深入，腸道菌群有望成為乳癌免疫治療的潛在突破口。

1.1.3? 代謝產物的生成? 在腸道菌群中，產生短鏈脂肪酸（SCFA）的細菌參與了多種癌癥的發生和發展。HE等［13］比較了絕經前女性乳癌病人和絕經前健康女性的腸道菌群的變化，發現絕經前乳癌病人中產生SCFA的片球菌屬、梭菌屬和水棲菌屬等豐度顯著降低；同時，絕經前乳癌病人腸道SCFA也明顯降低。提示腸道菌群失調可能通過SCFA受體信號傳導參與絕經前乳癌的發生和發展。此外，丙酸和丁酸以劑量依賴的方式降低了包括三陰性乳癌在內的多種乳癌細胞系的活性，其中丁酸比丙酸更敏感。吲哚丙酸（IPA）是細菌體內的色氨酸代謝產物，能夠抑制細胞生長。SRI等［14］在細胞實驗和動物實驗中發現，IPA通過抑制上皮向間充質轉化、誘導氧化和亞硝化應激以及增強抗腫瘤免疫應答來減少癌癥干細胞的比例和癌細胞的增殖和轉移。此外，細菌吲哚生物合成酶的表達水平與腫瘤浸潤淋巴細胞的數量有關。

1.2? 腸道菌群失調與乳癌轉移

目前，已有多項研究證實，腸道菌群失調與乳癌的發生存在明顯相關性。然而，乳癌作為一種高度異質性的惡性腫瘤，其轉移復發的風險在不同的病理類型之間并不相同。BUCHTA等［15］使用抗生素誘導腸道菌群失調來評估腸道菌群失調對HR陽性乳癌轉移擴散的影響，結果發現抗生素誘導的菌群失調可導致循環腫瘤細胞增多，腫瘤更易發生淋巴結與肺部轉移。提示腸道菌群失調對乳癌的擴散有直接的影響。

1.3? 腸道菌群與乳癌的治療

對腸道菌群干預的探索性治療也為乳癌的治療提供了新的方向。XUE等［16］通過研究巖藻依聚糖對7，12-二甲基苯并蒽誘導的乳癌大鼠腸道菌群和腸屏障的調節作用，發現乳癌大鼠的腸壁被破壞，絨毛結構喪失，但經巖藻糖膠干預后，腸絨毛逐漸恢復。16S rRNA高通量測序的結果也顯示，巖藻依聚糖增加了腸道菌群的多樣性，誘導了微生物組分的變化，并增加了擬桿菌門與厚壁菌門的豐度比。有研究顯示，乳桿菌在乳癌中的豐度低于良性病變，提示乳桿菌是乳癌的負調節劑。為驗證此觀點，SHIVELY等［17］等的研究顯示，與西方飲食喂養的猴子相比，地中海飲食導致乳腺乳桿菌豐度增加。此外，接受地中海飲食喂養的猴子的乳腺中膽汁酸代謝產物的含量更高，細菌加工的生物活性化合物含量也更高。這些數據提示，飲食直接影響腸道外的微生物組。上述研究提示，適當干預腸道菌群可能成為未來乳癌治療的重要生物學方法。

2? 乳癌與乳腺組織菌群的相關性

長期以來，乳腺組織一直被認為是無菌的。隨著研究的深入，越來越多的研究表明，乳腺組織以及乳汁中都存在特定的微生物菌群［18-19］。乳癌組織菌群與周圍健康乳腺組織和良性病變組織菌群之間也存在差異［20-21］。目前的研究顯示，乳腺菌群可通過乳頭-乳暈起源于皮膚，也可在泌乳或性行為期間從口腔獲得，還可通過腸道-乳腺途徑從胃腸道傳播而來［22-23］。

2.1? 乳癌與健康乳腺組織菌群的差異

THOMPSON等［24］提取乳癌組織和癌旁正常組織的癌癥基因組圖譜數據，并分析微生物菌群與腫瘤表達譜相關聯的結果顯示，腫瘤組織中變形桿菌顯著增加，而癌旁組織中放線菌的豐度增加；李斯特菌與上皮-間充質轉化相關基因的表達譜有關。URBANIAK等［21］對乳癌女性的癌旁正常乳腺組織和健康女性的乳腺組織比較后發現，乳癌病人乳腺組織中芽孢桿菌屬、葡萄球菌屬和腸桿菌科細菌的豐度相對較高。腸桿菌科和表皮葡萄球菌的部分菌群成員可產生導致基因組不穩定的毒素colibactin，該毒素具有誘導雙鏈DNA斷裂的能力，而雙鏈DNA斷裂是基因毒素、活性氧和電離輻射造成的最有害的DNA損傷類型［25］。此外，乳癌組織菌群產生的局部免疫應答也可能是乳癌發生的重要原因。TZENG等［26］采用16S rRNA基因測序方法，對乳癌病人、乳癌易感人群和對照人群的乳腺組織微生物組分析結果顯示，即使在調整了混雜變量后，按乳腺組織類型、癌癥分期、組織學分級和分型、受體狀態、淋巴血管侵犯或淋巴結陽性狀態分層時，多個細菌屬的相對豐度也有顯著差異。乳腺中的微生物免疫網絡傾向于以細菌為中心，在腫瘤中結構稀疏，在良性組織中具有更多的相互連接的結構。厭氧鏈球菌、桿狀桿菌和鏈球菌是良性組織網絡中的主要細菌中心，但在與癌癥相關的組織網絡中缺失。此外，腫瘤組織中丙酸桿菌和葡萄球菌消耗量與致癌免疫特征呈負相關。鏈球菌和丙酸桿菌也與T細胞活化相關基因表達呈正相關。提示微生物菌群-免疫相互作用可能是影響乳癌發生和發展的致病機制。

2.2? 乳腺良惡性病變組織菌群的差異

MENG等［27］采用16S rRNA方法評估了無菌采集的針刺活檢乳腺良性和惡性組織微生物群。結果顯示，與良性病變組織相比，惡性病變組織中丙酸單毛菌屬、微球菌科、柄桿菌科、紅桿菌科、類諾卡氏菌科、甲基桿菌科等豐度均較高。

隨著腫瘤惡性程度的增加，擬桿菌科的相對豐度降低，而農球菌屬的相對豐度增加。全基因組以及代謝途徑數據庫（KEGG）通路顯示，生物素和甘油磷脂代謝在所有3個等級中均具有顯著差異。與Ⅰ級和Ⅱ級相比，Ⅲ級組織中甘油磷脂和核糖體的生物合成增加，而類黃酮生物合成明顯減少。這些潛在的微生物標志物和代謝通路途徑與晚期疾病的特異相關性可能對乳癌的診斷和分期具有重要意義。

3? 乳腺組織菌群與腸道菌群失調在乳癌中的共同作用

SOTO-PANTOJA等［28］在對照組和高脂飲食組小鼠之間進行了糞便菌群移植，發現糞便移植改變了腸道和乳癌組織的微生物群，提示腸道和乳腺組織菌群存在相關性。高脂飲食增加了動物血清中細菌脂多糖（LPS）的水平，而對照組動物糞便菌群移植降低了高脂飲食動物的LPS生物利用度。體外正常乳腺上皮模型顯示，LPS破壞了上皮細胞的緊密連接和通透性。該研究后來還進行了一項雙盲安慰劑對照臨床試驗，在切除原發癌灶之前，給乳癌病人服用魚肝油補充劑或安慰劑2～4周。結果顯示，服用魚肝油補充劑的病人癌旁正常乳腺組織中乳酸菌豐度增加。上述研究進一步證實，飲食不僅可以改變腸道菌群的結構，還可以影響在乳癌中起重要作用的乳腺組織菌群，提示飲食干預在乳癌預防和治療中的潛力。

術前新輔助化療也會影響乳癌組織的微生物菌群。CHIBA等［29］對未經治療和新輔助化療后的乳腺腫瘤組織進行了16S rRNA測序，評估了新輔助化療對腫瘤微生物組以及腫瘤微生物組對乳癌信號傳導的潛在影響，發現經術前新輔助化療的腫瘤組織假單胞菌的豐度增加。提示化療改變了乳腺腫瘤的微生物組，而特定微生物菌群可能與腫瘤復發相關。

4? 乳癌亞型與微生物群落的相關性

天然微生物群落的改變與不同的疾病有關，而特定微生物的存在或缺乏與疾病直接相關。根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Her-2在乳癌細胞中的表達，乳癌分為4種亞型：Luminal A型乳癌、Luminal B型乳癌、Her-2過表達型乳癌和三陰性乳癌［30］。BANERJEE等［31］通過對乳癌4種亞型的腫瘤微生物組（病毒、細菌、真菌和寄生蟲）和臨床數據的綜合分析發現，乳癌亞型具有特異性的微生物群，ER+乳癌的微生物群多樣性最高，而三陰性乳癌的多樣性最低。特定的微生物標記可以區分不同亞型的乳癌。此外，該研究還證實了乳癌亞型中特定微生物的存在及其與臨床結果的相關性。因此，該研究提供了乳癌亞型的全面的腫瘤生物群系圖，對于深入了解疾病預后和精確的治療干預策略是必不可少的。

5? 小結與展望

綜上所述，越來越多的證據表明，乳癌發生與微生物菌群失調存在相關性。然而，究竟是乳癌引起了微生物菌群的變化，還是微生物菌群失調導致了乳癌的發生，其相關機制尚未完全明確。此外，乳癌的治療方式多種多樣，幾乎沒有證據提示手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療以及免疫治療會影響微生物菌群。因此，微生物菌群與乳癌作為新興的研究熱點還有很多問題有待闡明，期望微生物菌群能夠成為未來乳癌治療的新靶點。

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（本文編輯? 牛兆山）