臨床藥師干預伏立康唑不良潛在藥物相互作用實踐效果*

丁海華，陳道俊，王 華，張云玲△

（1. 安徽省胸科醫院藥劑科，安徽 合肥 230022； 2. 安徽醫學高等專科學校醫學技術學院，安徽 合肥 230601； 3. 安徽省胸科醫院結核科，安徽 合肥 230022）

多數慢性病患者一般需同時使用多種藥物治療，臨床醫師疾病診療過程中易忽視由此產生的藥物相互作用。研究顯示，部分具有臨床意義的不良潛在藥物相互作用（pDDI）與住院時間延長、醫療成本增加及不良的生活質量和治療結局有關［1］。伏立康唑屬第2代三唑類抗真菌藥，是治療侵襲性肺曲霉菌病的首選藥物［2］。其在體內通過肝臟細胞色素P450（CYP450）以非線性動力學方式代謝，是CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4 的底物及抑制劑。研究表明，伏立康唑與其他藥物聯用時可能會產生不良pDDI，影響臨床療效［3］，甚至會產生嚴重的藥品不良反應（ADR）［4］。安徽省胸科醫院（下文以我院代指）為呼吸專科醫院，伏立康唑不良pDDI 數據豐富。基于此，本研究中探討了臨床藥師干預伏立康唑不良pDDI的工作模式與實踐效果，以促進臨床合理用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 分級目錄制訂

結合我院已有藥品品種，利用美康合理用藥信息支持系統的藥物相互作用模塊，將伏立康唑不良pDDI嚴重程度分為4 級：可能產生非常嚴重的相互作用，為禁忌合用；可能產生較嚴重的相互作用，為不推薦合用；可能對患者造成一定的損害，為謹慎合用；可能有相互影響但無明顯的臨床危害，為關注合用。最終制定了我院伏立康唑pDDI藥品合用分級目錄（未納入“關注合用”等級）。詳見表1。

表1 我院伏立康唑不良pDDI藥品合用分級目錄Tab.1 Catalogue for drug combination classification related to adverse pDDIs of voriconazole in our hospital

1.2 資料來源與收集

納入標準：使用伏立康唑（口服或注射）預防或治療真菌感染；伏立康唑與其他可能發生pDDI 藥物合用時間不短于1 d；藥物使用服從標準給藥方案；合用藥物在表1范圍內。

排除標準：同時應用其他抗真菌藥物；用藥信息等記錄不明確，且實驗室檢查結果不完整；伏立康唑使用時間短于1 d 或僅臨時使用1 次；與伏立康唑合用pDDI級別為“關注合用”。

病例選擇與分組：利用美康智慧藥學服務平臺的PASS 處方點評系統，選取我院2021年1月1 日至3月31日（干預前）、2023年1月1日至3月31日（干預后）使用伏立康唑的出院患者，分別納入對照組（186 例）與干預組（140 例）。對照組中，男129 例、女57 例，平均年齡（62.41±13.27）歲；干預組中，男96例、女44 例，平均年齡（64.87±15.75）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

資料收集：患者基本信息（住院號、姓名、科室、年齡等），伏立康唑用藥信息（劑量、頻次、用藥天數等），伏立康唑不良pDDI 的合并用藥情況（種類、pDDI 嚴重程度級別等），ADR發生情況等。

1.3 干預措施

開展伏立康唑合理用藥專項培訓：臨床藥師收集并分析對照組患者發生不良pDDI 藥物的使用情況，匯總存在的問題，并按藥理作用歸納伏立康唑pDDI 的潛在風險并提出用藥建議（見表2）。對于伏立康唑不良pDDI 問題較突出的臨床科室開展有針對性的合理用藥培訓；并對臨床典型不合理病例及ADR 實例進行分析，以減少合用例數，避免再次出現同類問題。

表2 我院伏立康唑不良pDDI的風險和用藥建議Tab.2 Risks and medication recommendations for adverse voriconazole - related pDDIs in our hospital

實時干預處方前置審核工作：利用美康智慧藥學服務平臺的PASS 藥師審方干預系統，結合表1、表2，設置對應的審方規則，實現精準、科學、智能的實時處方（醫囑）自動審查功能，系統自動審查出的問題處方（醫囑）交由臨床藥師進行人工審查和干預，及時糾正不合理用藥，規范臨床用藥行為。

處理措施：對于不良pDDI 級別為“禁忌合用”的藥物，利用處方前置審核系統進行人工攔截，并實時與臨床醫師溝通；對于“不推薦合用”或“謹慎合用”的藥物，以彈框方式實時提醒臨床醫師伏立康唑pDDI 風險點，且均提供個體化、精細化的用藥提示信息，輔助臨床醫師進行用藥決策，避免不合理用藥。

1.4 統計學處理

采用WPS 2022 軟件錄入數據，采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良pDDI 發生情況

干預組患者發生伏立康唑不良pDDI 80 例（57.14%）、101 例次，顯著少于對照組的123 例（66.13%）、181 例次（P< 0.05）；且干預組未發生禁忌合用pDDI。詳見表3。

表3 干預前后伏立康唑不良pDDI發生情況［例次（%）］Tab.3 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs before and after intervention［case time（%）］

2.2 藥理作用分布情況

伏立康唑不良pDDI發生頻次排名靠前的主要有質子泵抑制劑（PPI）、糖皮質激素、抗結核藥和調血脂藥。與對照組比較，干預組奧美拉唑不良pDDI 發生頻次占比降低，雷貝拉唑上升；且干預組未出現地塞米松、利福平、辛伐他汀合用的不良pDDI。詳見表4。

表4 干預前后合用藥物伏立康唑不良pDDI發生情況Tab.4 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs before and after intervention（by drug variety）

2.3 不良pDDI 及ADR 發生情況

ADR 主要體現在精神癥狀、藥物性肝損傷、胃腸道反應等。ADR 發生方面，干預組為0.43%，低于對照組的10.22%（P>0.05）；其中，干預組伏立康唑不良pDDI的發生率為88.89%，略低于對照組的89.47%（P>0.05）；嚴重ADR 發生率為11.11%，顯著低于對照組的52.63%（P< 0.05）；出現ADR 患者發生2 次及以上伏立康唑不良pDDI 發生率為44.44%，高于對照組的36.84%（P>0.05）。詳見表5和表6。

表5 患者伏立康唑不良pDDI及ADR發生情況Tab.5 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs and ADRs in patients

表6 患者伏立康唑不良pDDI及ADR數據統計Tab.6 Data of adverse voriconazole - related pDDIs and ADRs in patients

3 討論

3.1 干預必要性

慢性病患者常需聯用多種藥物，且藥物間的相互作用易被臨床醫師忽視，藥學干預可幫助鑒別不良pDDI，優化藥物治療方案。當伏立康唑與其他經CYP450代謝的藥物合用時，可能影響伏立康唑的血藥濃度或合用藥物的代謝過程，導致抗真菌治療效果降低或藥物毒副作用增加［5］。研究顯示，合用5種藥物可使藥物相互作用風險增加50%，合用8種時達100%［6］。我院為呼吸專科醫院，肺真菌感染病例數量較多，伏立康唑與合用藥物存在較多不良pDDI，用藥風險較大。故需干預。

3.2 合用藥物合理性分析

合用抗結核藥：利福霉素類為一線口服抗結核藥物［7-8］，主要通過誘導CYP3A4，CYP2C19，CYP2C9 的活性，促進伏立康唑的代謝，從而導致其抗真菌作用減弱。利福平對CYP450 的誘導作用強于利福布汀和利福噴丁。伏立康唑（每12 h 1 次，每次200 mg，連續7 d）合用利福平（每天1 次，每次600 mg，連續7 d），導致前者最大血藥濃度（Cmax）和藥- 時曲線下面積（AUC）分別降低了93%和96%；與利福布汀（每日1次，每次300 mg，連續7 d）合用時，分別降低了67%和78%。故伏立康唑與利福平屬禁忌合用，與其他利福霉素類抗結核藥不推薦合用，如需合用，建議增加伏立康唑的劑量和（或）降低利福霉素類抗結核藥劑量。當利福布汀與伏立康唑合用時，伏立康唑維持劑量建議增至5 mg/kg、每日2次，同時密切監測血藥濃度和相關ADR［9-10］。本研究中干預組伏立康唑合用利福平的不良pDDI 未再出現，藥物遴選合理率明顯上升，有效降低了抗真菌的療效和減少了資源浪費。對于發生伏立康唑不良pDDI 的危重病例，伏立康唑的藥物代謝動力學（簡稱藥動學）難以預測，可通過血藥濃度監測確保療效和減少ADR［11-13］，故對于發生伏立康唑不良pDDI 的病例，建議臨床醫師加強伏立康唑血藥濃度監測。

合用PPI：PPI 是治療和預防酸相關性疾病首選藥物，大部分通過CYP2C19 和CYP3A4 代謝。伏立康唑合用不同的PPI對其藥動學的影響不同，影響程度大小分別為奧美拉唑> 埃索美拉唑> 蘭索拉唑> 雷貝拉唑［14］。奧美拉唑是PPI 中最強的CYP2C19 抑制劑，與伏立康唑合用時，會導致后者的Cmax和AUC分別增加15%和41%［15］，可能增加ADR 發生率；雷貝拉唑除經CYP2C19 和CYP3A4 代謝，部分還經磺基轉移酶代謝，合用時對伏立康唑影響較小［14］，故建議優先選擇雷貝拉唑。干預后，奧美拉唑使用頻次占比降低，雷貝拉唑則升高，提示臨床醫師對PPI的遴選水平有一定提升。

合用調血脂藥：他汀類調血脂藥是治療高膽固醇血癥的首選藥物，在調血脂、穩定斑塊方面作用顯著。辛伐他汀和阿托伐他汀主要通過CYP3A4代謝，易發生藥物相互作用；瑞舒伐他汀不依賴于CYP3A4 代謝［16］。研究顯示，伏立康唑可致辛伐他汀、阿托伐他汀的AUC分別增加約20倍和3倍［17］。干預后，我院臨床醫師未再將辛伐他汀與伏立康唑聯用，改換影響較小的阿托伐他汀（研究期間廠家無法正常供應瑞舒伐他汀），遴選藥物水平有一定改善。

3.3 干預效果分析

本研究結果顯示，臨床藥師干預能有效避免伏立康唑與利福平聯用，減少了2 次及以上伏立康唑不良pDDI 的發生病例數，顯著降低了嚴重ADR 的發生率，ADR 總發生率降低但無顯著差異，可能與伏立康唑自身的ADR 發生率較高有關［18］。本研究中兩組患者發生的ADR 主要有精神癥狀、藥物性肝損傷、胃腸道反應等，是其單用時常見的ADR。

3.4 實踐效果

伏立康唑是常見的抗曲霉菌藥物，易與多種藥物產生不良pDDI，識別伏立康唑不良pDDI對于保障藥物療效至關重要。臨床藥師通過開展培訓和審方干預，加強了伏立康唑不良pDDI 的風險監測，提高了醫師對其重視程度，降低了ADR 發生率，保障了患者的用藥安全。后期擬將處方點評與行政干預有機結合，進一步細化審方系統規則，利用信息化平臺進行不良pDDI警示，以進一步提升合理用藥水平。