日照市193 例倍他司汀不良反應報告分析

房靖祥，劉 云，吳瑞強

（1. 山東省日照市市場監(jiān)督管理局，山東 日照 276800； 2. 山東省日照市質量檢驗檢測研究院，山東 日照 276800； 3. 山東省日照市莒縣婦幼保健計劃生育服務中心，山東 日照 276500）

倍他司汀為組胺H1受體激動劑，具有擴張血管作用，可促進腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內耳血管痙攣，減輕膜迷路積水，并有抗血小板聚集及抗血栓形成作用［1］。近年來，國內偶有倍他司汀引起嚴重神經毒性［2］、水腫［3］、聲音嘶啞［4］、支氣管痙攣［5］、竇性心動過速［6］、血管性水腫型藥疹［7］的報道。為進一步明確倍他司汀藥品不良反應（ADR）發(fā)生的特點，本研究中對山東省日照市上報國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的倍他司汀ADR 報告進行分析，為臨床安全、合理使用該藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

收集山東省日照市藥品不良反應監(jiān)測中心2014年1月1 日至2023年1月1 日上報至國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)涉及懷疑倍他司汀且已完成評價的ADR 報告。按國家藥品不良反應監(jiān)測中心報告質量評估標準進行規(guī)整，應用Excel 軟件對ADR 報告的類型和來源、患者基本情況、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現、轉歸等信息進行統(tǒng)計與分析。

2 結果

2.1 ADR 報告基本情況

共收集到有效ADR 報告193 份，其中，一般ADR 183 例（94.82%），含新的一般ADR 26 例（13.47%）；嚴重ADR 10 例（5.18%），其中新的嚴重ADR 1 例（0.52%）。涉及患者193 例，其中男71 例，女122 例；患者年齡分布見表1。靜脈滴注174 例（90.16%），靜脈注射（不含靜脈滴注）5例（2.59%），口服14例（7.25%）。

表1 患者年齡及性別分布［例（%），n=193］Tab.1 Distribution of patients′ age and gender［case（%），n = 193］

2.2 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現

共發(fā)生ADR 268例次。臨床表現主要累及系統(tǒng)/器官為神經系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、皮膚及皮下組織，并包括全身性疾病及給藥部位各種反應等；ADR 主要表現為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。詳見表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現（n=268）Tab.2 Systems / organs involved in ADRs and clinical manifestations（n = 268）

2.3 嚴重ADR

倍他司汀所致嚴重ADR共10例。其中男2例，女8例；年齡30～87歲；主要表現為胸悶、呼吸困難；累及系統(tǒng)/器官主要為呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔；給藥途徑除1 例為口服外，其余均為靜脈滴注；發(fā)生時間為用藥后6～50 min（2 例不詳）；3 例有合并用藥，均為與丹參注射液合用；轉歸均為痊愈（7例）或好轉（3例）。詳見表3。

表3 嚴重ADR發(fā)生情況Tab.3 Incidence of serious ADRs

2.4 ADR 轉歸

193 例患者中，痊愈123 例（63.73%），好轉66 例（34.20%），未好轉1 例（0.52%），轉歸情況不詳3 例（1.55%）。

2.5 關聯性評價

根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》進行關聯性評價，其中很可能71 例（36.79%），可能122 例（63.21%）。前者中一般ADR 64例，嚴重ADR 7例；后者中分別為119例和3例。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

女性患者多于男性，可能與該藥物的適應證梅尼埃病女性發(fā)病率高于男性（1∶1～1.3∶1）有關［8］，ZUCKER等［9］研究發(fā)現，由于藥物潛在的生殖毒性，大多數藥物臨床試驗曾排除女性參與，這可能導致獲批藥物更易誘發(fā)女性患者的ADR。倍他司汀ADR 以60 歲以上患者發(fā)生率最高。分析原因為，老年人因機體各系統(tǒng)功能全面或部分衰退，可能對相應種類的藥物應答能力較弱［10］，因此ADR 發(fā)生率高于一般成年人。另外，可能與疾病的發(fā)生年齡有關，提示老年患者在使用倍他司汀時，應加強藥物治療的監(jiān)護，加強ADR 監(jiān)測，減少ADR發(fā)生［11］。

3.2 給藥途徑

193 例ADR 中，靜脈給藥占92.75%；嚴重ADR 中90%為靜脈滴注。靜脈給藥無首過效應，藥效迅速且強烈，藥物的pH、滲透壓、毒素、雜質、微粒均可增加ADR的發(fā)生率［12］，因此，醫(yī)務人員應對靜脈給藥患者加強藥學監(jiān)護，促進患者用藥安全［13］。

3.3 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現

倍他司汀ADR 主要累及系統(tǒng)/ 器官為神經系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及皮下組織，主要臨床表現為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。JECK-THOLE 等［14］在倍他司汀使用安全性的研究中回顧了該藥上市35年以來ADR 的全球監(jiān)測數據，其中神經系統(tǒng)ADR 主要包括頭暈、頭痛、失眠和煩躁不安，皮膚過敏反應通常包括輕度自限性皮疹、瘙癢和蕁麻疹，胃腸道反應主要涉及惡心、嘔吐或非特異性腹痛。本研究結果與之基本一致。

3.4 嚴重ADR

倍他司汀所致嚴重ADR 主要表現為胸悶、呼吸困難，累及系統(tǒng)/器官主要是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔。倍他司汀的藥理作用是通過激動H1受體引起支氣管平滑肌收縮［15］。楊湘君等［5］曾報道倍他司汀致支氣管痙攣的病例。倍他司汀ADR發(fā)生時間均在1 h內（除2例不詳外），最短為用藥后6 min，說明倍他司汀致ADR多為速發(fā)型，因此，提示在用藥初期就應密切觀察患者的用藥反應，一旦發(fā)現異常，應立即停藥并給予對癥處理。有3例合并丹參注射液用藥的情況，提示盡量不要合并用藥，聯合用藥可能也會誘發(fā)和增加ADR 發(fā)生［16］。但倍他司汀聯合丹參注射液是否更易引發(fā)ADR，目前尚無有關報道。倍他司汀需經腎臟清除，高劑量的倍他司汀靜脈滴注可能導致藥物蓄積［2］，10 例嚴重ADR 患者中有1 例腎功能較差，提醒腎功能較差患者的ADR風險可能會增加。

3.5 藥品說明書警示力度不足

倍他司汀藥品說明書中明確本品常見ADR有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，對于可能引起頭痛、頭暈、胸悶、呼吸困難等ADR 記載不全，有消化道潰瘍史或活動期消化性潰瘍也應慎用倍他司汀［4］。倍他司汀屬組胺類藥物，理論上抗組胺藥可能削弱倍他司汀的療效。

倍他司汀上市以來安全性較好，嚴重ADR 罕見［2］，但使用過程中的ADR 也不可忽視，應對倍他司汀進行風險評估，結合已發(fā)現的ADR，藥品生產廠家應修改完善藥品說明書，增加累及神經系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及皮下組織等ADR內容，增加禁忌和注意事項等內容。

3.6 合理用藥

為促進臨床合理使用倍他司汀，保障患者用藥安全，臨床醫(yī)師應仔細閱讀其藥品說明書內容，在選擇用藥時應充分進行效益/風險評估，避免超適應證、超劑量及違反禁忌使用。應用倍他司汀前應詳細詢問患者過敏史，評估患者肝腎功能，有過敏史者要禁用，肝腎功能較差的患者要慎用，老年人使用要注意調節(jié)劑量，給藥后要做好用藥監(jiān)護工作，若發(fā)生ADR 應及時予對癥處理。本研究的不足之處在于，數據僅來源于日照市上報的數據，受上報人員認識和水平的制約，ADR 病例也可能存在漏報，樣本量有一定的局限性，今后還需進一步擴大樣本量深入研究。