雙靶向新輔助藥物聯合不同化療治療HER-2 陽性乳腺癌臨床療效比較*

陳方紅，高 東，張平宇，周 杰，黃 亮△

（1. 四川省涼山彝族自治州第一人民醫院，四川 西昌 615000； 2. 四川省腫瘤醫院·電子科技大學附屬腫瘤醫院，四川 成都 610000）

隨著醫學技術的不斷進步，乳腺癌的治療策略也在不斷改進。人類表皮生長因子受體- 2（HER - 2）陽性乳腺癌為乳腺癌的一個亞型，其特征是HER-2蛋白在腫瘤細胞表面過表達，導致腫瘤細胞的增殖［1-2］。近年來，雙靶向新輔助藥物的引入為HER-2陽性乳腺癌的治療帶來新希望。這些藥物不僅可針對HER-2蛋白靶向治療，還能通過不同機制干擾腫瘤細胞的生長和擴散，從而提高療效［3-4］。化學藥物治療（簡稱化療）仍是乳腺癌的重要治療手段，尤其是在新輔助治療階段。化療雖可通過殺滅腫瘤細胞抑制腫瘤生長，但可能伴惡心、嘔吐、脫發等不良反應，甚至可能引發心臟毒性等嚴重問題［5-7］。因此，如何在提高抗腫瘤療效的同時減輕毒副作用已成為當前研究的熱點。本研究旨在探討雙靶向新輔助藥物聯合不同化療方案治療HER-2陽性乳腺癌的療效，以期為HER-2陽性乳腺癌患者的個體化治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：病理檢查確診為HER - 2 陽性乳腺癌；女性；年齡≥18 歲；接受乳腺癌新輔助化療；無自身免疫性疾病或類固醇藥物治療史；對本研究中擬用藥物無過敏史。本研究經涼山彝族自治州第一人民醫院醫學倫理委員會批準（批件號：20181125-1）。

排除標準：合并心力衰竭或心肌梗死等心臟疾病；合并其他惡性腫瘤；妊娠期；精神狀態異常。

病例選擇與分組：選取四川省涼山彝族自治州第一人民醫院2019年1月至2022年12月收治的HER-2陽性乳腺癌患者110 例，按治療方案的不同分為TcbHP組和AC-THP 組，各55 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 55）

1.2 方法

TcbHP組患者予注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20180073，規格為每瓶440 mg），首次劑量為8 mg/ kg，之后降至6 mg/ kg；帕妥珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，進口藥品注冊證號S20180029，規格為每瓶420 mg），首次劑量為840 mg，之后降至420 mg。予多西他賽注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20031244，規格為每支0.5 mL∶20 mg），獨立使用時劑量為100 mg/ m2，與其他藥物聯用時為75 mg/ m2；或紫杉醇注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20053001，規格為每支5 mL∶30 mg），每次135～175 mg/ m2。卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規格為每支10 mL∶50 mg）5～6 mg/（mL·min）。均靜脈滴注，以21 d 為1 個周期，共治療6個周期。

AC - THP 組患者予注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液（劑量同TcbHP組）。均靜脈滴注，以21 d為1個周期，治療4個周期。再予注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，規格為每瓶10 mg）40～50 mg/m2；注射用表柔比星（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20123260，規格為每瓶10 mg）100 mg/m2；注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857，規格為每瓶0.2 g）600 mg/m2。均靜脈滴注，以21 d為1個周期，治療4個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：檢測患者血清糖類抗原（CA19 - 9，CA125，CA153）及癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物水平，左心室射血分數（LVEF），以及血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、氨基末端腦鈉肽前體（NT - proBNP）和血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）等心肌損傷標志物水平。

療效判定：統計患者的病理完全緩解情況，即新輔助治療后乳腺原發病灶無浸潤性癌（可允許存在導管原位癌）且區域淋巴結陰性。

安全性：觀察治療期間患者白細胞減少，血小板減少，惡心、嘔吐，腹瀉，口腔黏膜炎，脫發，心臟毒性，手足綜合征等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表4。TcbHP 組患者病理完全緩解率為61.81%，稍高于AC -THP 組的50.90%（P> 0.05）。TcbHP組未出現心臟毒性。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2 - 3）.

組別AC-THP組TcbHP組t值P值CA19-9（U/mL）治療前59.42±5.02 59.36±4.93 0.06 0.95治療后47.26±3.24*15.38±2.67*56.31 0.00 CA125（U/mL）治療前84.32±8.56 84.26±8.49 0.04 0.97治療后56.11±5.34*37.82±4.35*19.69 0.00 CA153（U/mL）治療前68.32±5.89 68.17±6.24 0.13 0.90治療后47.98±4.68*33.15±4.06*17.75 0.00 CEA（ng/mL）治療前15.39±2.49 15.31±2.46 0.17 0.87治療后8.98±1.13*4.77±0.79*22.65 0.00

表3 兩組患者LVEF及血清心肌損傷標志物水平比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表3 兩組患者LVEF及血清心肌損傷標志物水平比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

組別AC-THP組TcbHP組t值P值LVEF（%）治療前67.53±4.31 67.48±4.33 0.06 0.95治療后56.28±6.02*66.16±5.13 9.26 0.00 cTnI（μg/L）治療前0.083±0.013 0.085±0.012 0.84 0.41治療后0.290±0.025*0.091±0.015 49.60 0.00 CK-MB（U/L）治療前16.98±1.24 17.26±1.31 1.15 0.26治療后38.51±1.67*17.86±1.42 69.86 0.00 NT-proBNP（pg/L）治療前94.92±20.94 93.78±21.43 0.28 0.78治療后217.95±41.56*94.56±20.33 19.78 0.031

表4 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=55］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 55］

3 討論

本研究結果顯示，2 種治療方案對HER-2 陽性乳腺癌的療效與文獻［8 - 9］結果類似。TcbHP 組的療效稍優于AC-THP組，可能原因如下。

微管為細胞骨架的重要組成部分，參與細胞分裂過程。紫衫類藥物（多西他賽和紫衫醇）通過穩定微管阻止其在細胞分裂中動態聚合和解聚，從而抑制癌細胞的分裂和增殖。并導致癌細胞進入細胞周期的停滯期，從而增加其對輻射和其他化療藥物的敏感性［10-11］。而卡鉑能與DNA 相互作用對其造成損傷，干擾癌細胞的DNA 復制和修復。紫衫醇與之聯用可能協同抑制了其對癌細胞的增殖與分化［12-13］。治療后，兩組患者的血清腫瘤標志物水平均明顯下降，且TcbHP組低于AC - THP 組。這些指標水平在HER - 2 陽性乳腺癌患者中的變化主要與細胞的過度增殖與分化相關［14］，這種細胞增殖和分化可能導致糖類抗原（如CA19 - 9，CA125，CA153）及其他蛋白質（如CEA）的釋放增加［15-16］。證明TcbHP 方案抑制細胞異常增殖分化的效果較AC-THP 方案更佳，且未見更多的正常細胞損傷和毒副作用。

兩組治療后均出現不同程度的不良反應，其中白細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎及脫發發生率組間無顯著差異，而AC-THP組惡心、嘔吐，腹瀉，心臟毒性及手足綜合征發生率及嚴重程度均顯著高于TcbHP組。其中，TcbHP 組未出現心臟毒性，而AC - THP 組出現6例1-2級心臟毒性。可能因為TcbHP組用藥相較ACTHP組對心肌細胞的損傷和副作用更小［17-18］。TcbHP組患者治療后的LVEF，cTnI，CK-MB，NT-proBNP 水平均無顯著變化，AC - THP 組患者的LVEF 顯著低于TcbHP 組，cTnI，CK - MB，NT - proBNP 水平均顯著高于TcbHP 組。LVEF 為評估心臟泵血功能的關鍵指標之一，LVEF 下降可能表明心臟的泵血功能受到影響。而血清cTnI，CK-MB，NT-proBNP 為評估心肌功能和心臟健康的重要生物標志物。cTnI和CK-MB均為心肌損傷的標志物，在心肌細胞受損時釋放入血，其水平的變化可反映心肌損傷程度，尤其在心肌梗死的診斷中具有關鍵作用。NT - proBNP 則是心力衰竭的標志物，在心臟擴張和負荷增加時被釋放，以幫助減輕體液潴留和心臟負荷，其水平升高提示發生了心力衰竭［19］。以上結果均證實，相較TcbHP方案，AC-THP 方案會對心功能造成更多的負面影響。但本研究中樣本量較少，且相對單一，后續仍需更多實驗性研究以證實不同化療方案聯合雙靶向新輔助藥物治療HER-2陽性乳腺癌的療效，以及對腫瘤標志物、心臟毒性的影響。

綜上所述，TcbHP 方案治療HER-2 陽性乳腺癌的療效與AC-THP 方案相當，但前者降低腫瘤標志物生成的作用更明顯，且心臟毒性風險相對更低。