天麻素注射液聯合烏司他丁治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血的臨床療效研究

張翼，黨少輝，趙征，馬戈，張婷

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）為一種急性腦血管疾病，由顱內動脈瘤破裂引起，不僅會損害患者的中樞神經系統，其致殘率和致死率也較高［1-2］。治療aSAH 患者的常用方法有顯微開顱夾閉術和血管內栓塞介入術，但術中的相關操作會刺激血管壁，從而導致免疫炎癥反應，引起炎癥因子水平異常升高，最終誘發腦血管痙攣等其他不良反應，故術后需給予藥物干預以改善患者預后［3］。烏司他丁可用于治療顱腦動脈瘤，其可調節炎癥因子釋放，抑制氧自由基形成，改善微循環和組織灌注，進而保護患者腦組織［4］。研究發現［5］，烏司他丁治療顱內動脈瘤臨床療效較好，可有效減輕動脈瘤破裂引起蛛網膜下腔出血而導致的腦血管痙攣，同時還能顯著改善患者血管內皮功能。作為從中藥材天麻中分離提取的一種活性成分，天麻素可有效維持大腦皮層興奮和抑制間的平衡，減少神經元凋亡［6］，可改善患者腦組織缺血缺氧引起的炎癥損傷，修復神經，減輕氧化應激和炎癥反應［7］。目前，尚未有天麻素注射液聯合烏司他丁治療aSAH 患者的研究報道?；诖?，本研究通過探討天麻素注射液聯合烏司他丁治療aSAH 患者的臨床療效，以及對患者血清炎癥因子、血管內皮功能等的影響，以期為臨床治療aSAH 患者提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月～2022 年2 月期間某院收治的80 例aSAH 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40 例。對照組：男性21 例，女性19 例；年齡45～62 歲，平均年齡（53.95±7.11）歲。觀察組：男性18 例，女性22 例；年齡47～61 歲，平均年齡（53.24±6.57）歲。兩組患者性別、年齡比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會批準（倫理批件號sqdy20200629），所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①經臨床癥狀和頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確診為aSAH 者。②發病至就診時間＜72h 者。③年齡18～75 歲者。

排除標準：①妊娠期或哺乳期婦女。②存在器質性疾病者。③既往腦卒中且存在神經功能缺失者。④合并感染性疾病者。

1.2 治療方法

所有患者于發病72h 內給予顯微開顱夾閉術或血管內栓塞介入治療，術后給予止血藥氨甲苯酸注射液（山東圣魯制藥有限公司，國藥準字H37022163，規格10ml：0.1g）、利尿劑復方卡托普利片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H10900049，規格：卡托普利10mg 氫氯噻嗪6mg）、脫水劑甘露醇注射液（天圣制藥集團股份有限公司，國藥準字H20184101，規格250ml：50g）等常規治療。對照組在常規治療基礎上給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規格10 萬單位）20 萬單位，加生理氯化鈉溶液（河北天成藥業股份有限公司，國藥準字H20103742，規格500ml：4.5g）50ml，微泵滴注，bid。觀察組在對照組基礎上加用天麻素注射液（浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H33022310，規格2ml：0.2g）6ml，加生理氯化鈉溶液250ml 稀釋后靜脈滴注，qd。兩組均連續用藥10 天。

1.3 觀察指標

（1）血清炎癥因子。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），試劑盒均購自湖南諾曼醫療科技有限公司。

（2）血管內皮功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，其中3ml 加至肝素抗凝管中，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血漿。采用放射免疫法檢測兩組患者血漿降鈣素基因相關肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）。另外3ml 加入未有肝素的抗凝管中，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），試劑盒購自山東一達生物科技有限公司。

（3）神經功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血6ml，使用5702R 冷凍離心機（上海艾研生物科技有限公司，r=13.5cm），以3000r/min（0℃～4℃）離心15min 后，分離血清。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者神經元特異性烯醇 酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100 鈣結合蛋白B（S100 calcium binding protein B，S100B），試劑盒購自重慶普門創生物技術有限公司。

（4）臨床療效。參照《重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血管理專家共識》（2015）［8］中評價標準評估兩組患者的臨床療效。①顯效：患者臨床癥狀明顯改善，血流恢復正常。②有效：患者臨床癥狀改善，血流和神經功能恢復不顯著。③無效：患者臨床癥狀未緩解，血流和神經功能無恢復跡象。治療總有效率（%）=（顯效+ 有效）病例數/每組總病例數×100%。

（5）不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間胃腸道反應、頭暈頭痛、血壓異常等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件分析處理數據。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

項目對照組觀察組t/χ2 值P 值性別 男性21（52.50）18（45.00）0.4500.502女性19（47.50）22（55.00）平均年齡（歲）53.95±7.1153.24±6.570.4640.644 Hunt-Hess 分級Ι級4（10.00）7（17.50）0.5130.608Ⅱ級16（40.00）15（37.50）Ⅲ級15（37.50）12（30.00）Ⅳ級5（12.50）6（15.00）

續表

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，±s，n（%）

項目對照組觀察組t/χ2 值P 值動脈瘤位置前交通動脈瘤12（30.00）9（22.50）1.4420.696后交通動脈瘤12（30.00）14（35.00）大腦中動脈瘤11（27.50）14（35.00）基底動脈瘤5（12.50）3（7.50）

2.2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=40，±s

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=40，±s

IL-6：白介素-6；IL-8：白介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別IL-6（pg/L）IL-8（pg/ml）TNF-α（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組187.86±14.53 105.82±11.39a3.75±0.551.75±0.43a0.62±0.140.37±0.12a觀察組190.63±13.2889.53±9.65ab3.82±0.52 1.39±0.38ab0.59±0.12 0.23±0.07ab t 值0.8896.9010.5853.9681.0296.374 P 值0.3760.0000.5600.0000.3070.000

2.3 治療前后兩組患者血管內皮功能比較

治療前，兩組患者血管內皮功能比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血漿CGRP 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血管內皮功能比較 n=40，±s

表3 治療前后兩組患者血管內皮功能比較 n=40，±s

CGRP：降鈣素基因相關肽；ET-1：內皮素-1；VEGF：血管內皮生長因子

組別CGRP（pg/ml）ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 39.27±5.06 46.25±5.57a132.05±12.16 90.14±11.06a209.20±23.03 143.36±18.83a觀察組 38.52±4.95 54.29±8.13ab 130.58±11.86 79.25±8.62ab213.53±21.28 126.68±15.53ab t 值0.6705.1600.5474.9120.8734.322 P 值0.5050.0000.5860.0000.3850.000

2.4 治療前后兩組患者神經功能比較

治療前，兩組患者神經功能比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者神經功能比較 n=40，±s

表4 治療前后兩組患者神經功能比較 n=40，±s

NSE：神經元特異性烯醇酶；S100B：S100 鈣結合蛋白B

組別NSE（ng/ml）S100B（μg/L）治療前治療后治療前治療后對照組25.83±4.3916.89±4.10a1.25±0.341.03±0.27a觀察組25.15±4.2712.68±3.86ab1.28±0.320.85±0.23ab t 值0.7024.7280.4063.210 P 值0.4850.0000.6860.002

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者治療總有效率（92.50%）高于對照組（75.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=40，n（%）

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應發生率比較 n=40，n（%）

3 討論

aSAH 是由顱內動脈瘤破裂引起的血液積聚蛛網膜下腔所致的中樞神經系統疾病，發病率約占蛛網膜下腔出血所有病因的85%，其病死率和致殘率極高，嚴重影響了患者的生活質量［9］。烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，其可穩定溶酶體酶、抑制多種蛋白水解酶活性，同時還可抑制炎癥因子釋放、清除氧自由基、免疫調節等。研究表明［10］，給予顱內動脈瘤栓塞手術患者烏司他丁治療可有效抑制促炎性細胞因子釋放，減輕炎癥反應介導的腦缺血再灌注損傷。天麻素注射液中的主要成分為天麻素，其可迅速透過血-腦脊液屏障，在腦組織內降解為天麻糖苷后發揮擴張腦動脈、改善腦部血液循環等作用，以減輕患者腦部神經損傷，促進神經血管修復［11］。本研究中，經治療后觀察組患者治療總有效率（92.50%）高于對照組（75.00%，P＜0.05），提示在常規治療基礎上，與單用烏司他丁相比，天麻素注射液聯合烏司他丁治療aSAH 患者臨床療效更好。

aSAH 發生后，由于蛛網膜下腔紅細胞降解而激活炎癥信號通路，誘發多種炎癥因子釋放，進而導致發生腦血管痙攣［12］。研究顯示［13-14］，IL-6、IL-8 及TNF-α與aSAH 患者炎癥反應有關。IL-6、IL-8 和TNF-α均為促炎性細胞因子，在腦血管痙攣發生機制中起重要調控作用，其水平升高會激發炎癥級聯反應，誘發血管痙攣。本研究中，經治療后兩組患者血清IL-6、IL-8 及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規治療基礎上天麻素注射液聯用烏司他丁可有效降低患者血清炎癥因子水平，減輕炎癥反應。分析原因如下：天麻素可通過調節腦內單胺類神經遞質的合成，抑制患者腦內鈣超載，減輕炎癥反應［15］。炎癥因子可引起血管內皮損傷，導致血管內皮細胞功能受損，影響大腦血液供應，最終影響患者腦功能［16］。反映血管內皮功能的指標有CGRP、ET-1、VEGF 等。有研究指出［17］，aSAH 患者血漿和腦脊液中ET-1 水平均較高；CGRP 由神經組織釋放入血，給予藥物治療后其水平會升高，對抗ET-1的血管收縮作用，以防止發生腦血管痙攣。VEGF在aSAH 發生后表達水平增高，可參與蛛網膜下腔出血后腦水腫、腦血管痙攣等腦損傷過程［18］。本研究中，經治療后兩組患者血漿CGRP 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者ET-1、VEGF 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規治療基礎上天麻素注射液聯用烏司他丁可有效改善患者血管內皮功能。譚莉等［19］研究顯示，天麻素注射液可保護患者血管內皮功能，降低手術后血管痙攣的發生率。NSE 在正常人血液中含量較低，當發生腦組織損傷時，可由病變或遭受破壞的細胞分泌至腦脊液，并透過血腦屏障進入血液［20］，其水平升高提示患者神經元細胞受損；S100B 可指示特異性神經組織損傷，正常情況下外周血中含量很少，當腦組織受損時，可大量釋放至血液中，其濃度會隨病情變化而變化［21］。本研究中，經治療后兩組患者NSE、S100B 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示在常規治療基礎上天麻素注射液聯用烏司他丁可有效調節患者的神經功能。有研究指出［22］，天麻素可調控神經營養因子的表達，還可通過激活PI3K/Akt 信號通路以發揮保護過氧化氫誘導的神經細胞氧化損傷的作用。此外，本研究結果顯示，兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），提示在常規治療基礎上天麻素注射液聯用烏司他丁并未增加不良反應的發生風險。

綜上所述，在常規治療基礎上天麻素注射液聯用烏司他丁治療aSAH 患者臨床療效較好，可有效減輕炎癥反應，改善血管內皮功能，調節神經功能，且未增加不良反應的發生風險。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量較小，未來還需結合多中心、大樣本研究進一步驗證。