依洛尤單抗聯合瑞舒伐他汀對高膽固醇血癥患者血脂譜的影響及安全性分析

司維，王愛鳳

高膽固醇血癥是指血液中膽固醇水平異常升高的一類疾病，與遺傳、飲食、不良生活習慣有關。高膽固醇血癥尤其是低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C） 異 常升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病發生、發展的獨立危險因素，其水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病死亡率呈正相關，降低異常升高的LDL-C 可有效預防發生心血管疾病，并可降低死亡率［1］。生活方式干預及服用他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的主要方式，瑞舒伐他汀為一種β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-COA）還原酶抑制劑，具有調節血脂的作用，常用于治療高脂血癥等，為臨床常用的調脂藥物。但長期服用他汀類藥物易發生橫紋肌溶解綜合征、肝損傷等不良反應，且部分患者經強化他汀治療后血脂仍處于較高水平［2-3］。依洛尤單抗是人源性單克隆抗體，也是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的特異性抑制劑，進入機體后可與PCSK9發生特異性結合，阻止PCSK9 與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）結合，進而降低LDL-C 水平［4-5］。研究表明［6］，在他汀類藥物調脂基礎上聯合依洛尤單抗治療高脂血癥臨床療效較好?；诖?，本研究選取經飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標的高膽固醇血癥患者作為研究對象，探討瑞舒伐他汀聯合依洛尤單抗對患者血脂水平的影響及安全性分析，以期為臨床治療高膽固醇血癥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019 年1 月～2021 年5 月期間于某院住院治療的80 例經飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標的高膽固醇血癥患者作為研究對象，根據治療方式不同分為對照組（n=30）和觀察組（n=50）。對照組：男性17 例，女性13 例；年齡45～70 歲，平均年齡（57.77±6.59）歲。觀察組：男性30 例，女性20 例；年齡43～68 歲，平均年齡（57.00±5.88）歲。兩組患者性別、年齡比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①相關實驗室檢查及其他臨床資料完整者。②符合《中國成人血脂異常防治指南》（2016 年修訂版）［7］中高膽固醇血癥診斷標準者。③經飲食控制和非藥物治療（如運動、減肥等）后血脂水平仍不達標者。④年齡35～85 歲者。

排除標準：①入組前1 個月曾接受調脂藥物治療者。②肝腎功能不全者。③合并惡性腫瘤或血液系統疾病者。④妊娠期或哺乳期女性。⑤對本研究藥物過敏者。⑥同時參與其他研究項目者。

1.2 治療方法

對照組患者給予瑞舒伐他汀鈣片［AstraZeneca UK Limited，國藥準字HJ20160545，規格10mg（按C22H28FN3O6S 計）]10mg/次，qd，睡前口服治療，連續治療2 個月。觀察組在對照組基礎上加用依洛尤單抗注射液［Amgen Inc.，國藥準字SJ20180022，規格1ml：140mg（預充式自動注射筆）]140mg/次，皮下注射，每2 周1 次，連續治療2 個月。

1.3 觀察指標

（1）血脂相關指標。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5ml，使用TD4 臺式低速自動平衡離心機（青島精誠儀器儀表有限公司，r=6cm）以3000r/min 于10℃～30℃下離心10min， 取血清。采用Cobas 8000 全自動生化分析儀（德國羅氏公司）檢測兩組患者血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、 甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C 及載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平。

（2）臨床療效。于治療后評估兩組患者的臨床療效。①顯效：治療后患者臨床癥狀和體征基本消失，血脂相關指標水平均恢復正常。②有效：治療后患者臨床癥狀有所改善，血脂相關指標水平有所恢復但尚未恢復正常水平。③無效：未達到上述標準。治療總有效率（%）＝（顯效＋有效）病例數/每組總病例數×100%。

（3）不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況，如肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常、上呼吸道感染、鼻咽炎、注射部位紅腫等。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件統計分析數據。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較

治療前，兩組患者各項血脂指標水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者TC、TG、LDL-C、ApoB 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C水平高于對照組（P＜0.05）；兩組患者治療前后ApoA1水平比較均無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較 ±s，mmol/L

表1 治療前后兩組患者血脂指標水平比較 ±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B。與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

組別TCTGHDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=30）4.50±1.10 3.71±1.64a2.16±0.941.92±0.791.12±0.301.11±0.36觀察組（n=50）4.48±1.35 3.22±1.50ab1.85±0.89 1.57±0.68ab1.00±0.35 1.25±0.16ab t 值0.0722.0621.4562.0181.6262.010 P 值0.9430.0430.1490.0470.1080.048組別LDL-CApoA1ApoB治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=30）2.80±0.94 2.21±1.05a1.03±0.291.10±0.300.91±0.300.79±0.23觀察組（n=50）3.04±1.02 1.76±0.67ab1.14±0.311.11±0.321.00±0.28 0.64±0.26ab t 值1.0712.1021.6010.1411.3312.689 P 值0.2880.0390.1140.8880.1870.009

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者治療總有效率（94.00%）高于對照組（73.33%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較

治療期間，對照組出現肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常和上呼吸道感染各1 例，不良反應總發生率為10.00%；觀察組出現鼻咽炎3 例，注射部位紅腫2 例，肌酸激酶水平異常升高、肝功能異常、上呼吸道感染各1 例，不良反應總發生率為16.00%。兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較 n（%）

3 討論

血脂異常是動脈粥樣硬化斑塊形成、冠心病等心血管疾病的獨立危險因素［8］，脂代謝紊亂可刺激氧化修飾型低密度脂蛋白等毒性代謝產物增加，直接損害血管內膜，同時還可促使血管平滑肌增殖和向內膜中層遷移，進而導致動脈粥樣硬化斑塊形成，誘發多種心血管疾?。?］。在血脂異常的患者中，高膽固醇血癥為最常見的類型之一。瑞舒伐他汀鈣片屬于HMG-COA 還原酶抑制劑［10］，為臨床常用的調脂藥物。此外，其可穩定動脈粥樣硬化斑塊，抑制血小板聚集和平滑肌細胞異常增殖，但仍有部分患者經他汀類藥物治療后血脂水平仍未達標［11］。

依洛尤單抗為PCSK9 的特異性抑制劑，其可抑制由PCSK9 介導的LDLR 降解，增加肝臟LDLR 數量，促進LDL-C 代謝，進而降低外周血LDL-C 水平。臨床研究結果提示［12-13］，他汀類藥物調脂治療效果不佳的患者，增加PCSK9 抑制劑治療后可提高調脂效果。TC、TG、LDL-C 及HDL-C 均為臨床常用的血脂四項檢測指標，其中TC、TG、LDL-C 水平異常升高，可提示高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥或混合型高脂血癥的發生風險增加；HDL-C 水平異常降低，則提示動脈粥樣硬化風險增加，易誘發冠心病、腦卒中等多種心腦血管疾病。本研究結果顯示，經治療后，觀察組患者TC、TG 及LDL-C 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05），且觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示在他汀類藥物常規調脂治療基礎上聯合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者血清TC、TG 及LDL-C 水平，升高HDL-C 水平，提高臨床整體治療效果，這與王星星等［14］、胡耀紅等［15］的研究結果相符。Bandyopadhyay 等［16］研究也指出，在現有調脂藥基礎上聯用依洛尤單抗，可使LDL-C 水平降低50%～70%。

ApoA1 為高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）顆粒的主要載脂蛋白，參與中性脂肪的運輸和調節，臨床常用該指標預測某些心腦血管疾病如冠心病的發生風險，低ApoA1 水平則提示心腦血管疾病的發生風險較高。ApoB 主要反映LDL 水平，與血清中LDL 水平具有一定的相關性，高ApoB 水平為冠心病發生的獨立危險因素［17］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清ApoB 水平低于對照組（P＜0.05），提示在他汀類藥物常規調脂治療基礎上聯合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者ApoB 水平，這與莊曉峰等［18］的研究結果相符。本研究并未觀察到依洛尤單抗對患者血清ApoA1 水平有顯著影響，分析原因為ApoA1是HDL 的主要結構蛋白，但HDL-C 反映的是攜帶膽固醇的代謝狀態，ApoA1 則反映HDL 的顆粒數，其水平的升降不一定與HDL-C 呈正相關。此外，本研究中兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），提示在他汀類藥物常規調脂治療基礎上聯合依洛尤單抗治療并未增加不良反應的發生風險。雒芳芳等［19］研究也提示，他汀類藥物聯合依洛尤單抗治療LDL-C 水平不達標患者的耐受性良好。

綜上所述，在瑞舒伐他汀常規調脂治療基礎上聯合依洛尤單抗可有效降低高膽固醇血癥患者血脂水平，且未增加不良反應的發生風險。然而，本研究也有一定的局限性，如為單中心臨床研究，且納入的樣本量及考察時間有限。此外，本研究兩組病例數相差較大，對照組病例數相對較少，可能會對結果造成偏差，推測與患者傾向于聯合用藥有關，后續仍需擴大樣本量，縮小組間樣本差異，以減少偏差。