小劑量復方倍他米松聯合富血小板血漿在膝骨關節炎中的應用效果

任國強，明海武，董衛兵，莊衛生

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）為中老年骨科臨床常見病，以關節反復疼痛、腫脹、畸形及行動受限為特征，嚴重影響了患者的日常生活［1-3］。KOA 早期癥狀不明顯，較難發現，若未及時治療，病情易進展至關節功能喪失、殘疾［4］。臨床多采取口服藥物、物理療法、手術干預等進行治療，然而在減少患者關節損傷、延緩病情進展方面治療效果欠佳［5-6］。硫酸氨基葡萄糖膠囊為治療骨性關節炎的常用藥物，其主要通過阻斷關節炎性病理過程，從而發揮治療效果，但易引起患者胃腸道反應。富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）為自體全血通過離心所得到的血小板濃縮物，富含多種高濃度的生長因子，如血小板源性生長因子、轉化生長因子β1 和β2、血管內皮生長因子等，可促進創面愈合。近年來，PRP 已用于治療關節退行性病變、骨折后骨不連等疾病［7-8］。白志強等［9］通過給予關節鏡清理術聯合PRP 治療輕中度KOA 患者，結果顯示其治療效果顯著，還可有效緩解患者疼痛，提升生活質量。倍他米松為一種糖皮質激素，關節腔內注射可阻止滑膜組織增生，促進患者軟骨修復，發揮止痛、抗炎、消腫的作用。黃葉等［10］將小劑量復方倍他米松關節腔注射治療KOA 患者，結果顯示，倍他米松可有效改善患者的膝關節功能。然而，長期大量的關節腔注射藥物易出現嚴重不良反應，因此優化改良治療方案是目前臨床醫生探尋的目標［11-12］。目前，尚未有研究報道倍他米松聯合PRP 治療KOA 的有效性和安全性。基于此，本研究通過探討小劑量復方倍他米松聯合PRP 治療KOA 患者的臨床療效及對患者膝關節功能恢復情況、膝關節活動情況等的影響，以期為臨床治療KOA 提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年12 月～2022 年12 月期間某院收治的92 例KOA 患者作為研究對象，采用簡單隨機抽樣法分為對照組和觀察組，每組46 例。對照組：男性28 例，女性18 例；年齡39～73 歲，平均年齡（57.04±6.31）歲；病程1～8 年，平均病程（5.21±0.69） 年；Kellgren-Lawrence（K-L） 分級1 級者21 例，2 級者25 例。觀察組：男性26 例，女性20 例；年齡50～75 歲，平均年齡（56.97±6.78）歲；病程1～9 年，平均病程（5.17±0.65）年；K-L 分級1 級者19 例，2 級者27 例。兩組患者性別、年齡、病程、K-L 分級比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究已經醫院倫理委員會批準同意（倫理批號zzyh20210913）。所有患者及其家屬均知情同意本研究。

表1 兩組患者一般資料比較 n=46，±s，n（%）

表1 兩組患者一般資料比較 n=46，±s，n（%）

組別性別平均年齡（歲） 平均病程（年）K-L 分級男性女性1 級2 級觀察組26（56.52） 20（43.48）56.97±6.785.17±0.6519（41.30）27（58.70）對照組28（60.87） 18（39.13）57.04±6.315.21±0.6921（45.65）25（54.35）χ2/t 值0.1790.0510.2860.177 P 值0.6720.9590.7750.674

納入標準：①符合《膝骨關節炎中醫診療指南》（2020 年版）［13］中KOA 診斷標準者：a.近1 個月內膝關節疼痛反復；b.年齡＞50 歲；c.晨僵時間＜30min；d.X 線檢查提示關節間隙變窄，軟骨下骨硬化或囊性變、關節骨贅形成；e.活動時有骨摩擦音；滿足a 和b、c、d、e 任意2 條即可確診為KOA。②膝關節X 線K-L 分級為0～2 級者。③近3 個月內未接受膝關節手術或關節腔內注射藥物治療者。

排除標準：①患有嚴重臟器性病變者。②精神障礙，無法配合完成研究者。③患有嚴重慢性疾病者。④膝關節其他炎性疼痛疾病（如風濕、牛皮癬性關節炎、關節創傷等）者。⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者均給予KOA 常規藥物治療：隨餐服用硫酸氨基葡萄糖膠囊［浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20041316，規格0.25g（以硫酸氨基葡萄糖計）或0.314g（以氯化鈉硫酸氨基葡萄糖計）］ 2 粒/次，tid，連續服用4 周。對照組患者給予PRP 治療：①PRP 制備：采集患者前臂靜脈血50～70ml，與4ml 輸血用枸櫞酸鈉注射液（山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，國藥準字H20013323，規格200ml：8g）轉移至50ml 離心管中。應用PRP 制備專用離心機（山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，r=17cm）進行制備，以3000r/min（20℃～24℃）離心10min 后分離出底層紅細胞舍棄，加入2ml 氯化鈉注射液（山西諾成制藥有限公司，國藥準字H14023708，規格100ml：0.9g）平衡后，將離心管內剩余血液再次以2200r/min 離心10min。上清液為貧血小板血漿、下層為血小板濃縮物，通過專用的血漿收集器分離上層血漿，留取底部約7ml 血漿，即為制備的PRP。使用注射器抽取5ml PRP，放入無菌袋內備用，同時標注患者信息、分裝日期等信息，剩余PRP 置于-80℃冰箱保存備用。②PRP 治療：患者呈仰臥位，患側膝關節屈曲70°，將制備的PRP 均勻、緩慢地注射至患者膝關節內，2ml/次，每2 周注射1 次，共2 次。關節腔注射PRP 后，用敷料覆蓋針孔處，協助患者緩慢被動活動膝關節數次，約20～30s，待患者自覺脹感減輕后停止。療程結束后3 天內避免劇烈運動，患膝關節避免接觸水。

觀察組患者在對照組基礎上加用小劑量復方倍他米松注射液［重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20093412，規格1ml：二丙酸倍他米松（以倍他米松計）5mg 與倍他米松磷酸鈉（以倍他米松計）2mg］：嚴格按照無菌操作，常規消毒鋪巾，選取髕骨外上1.5cm 處作為穿刺點，使用2%鹽酸利多卡因注射液（山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H11022295，規格5ml：0.1g）皮下局部麻醉，若關節腔有積液者，先盡可能抽去積液。當針頭完全刺入出現“落空感”時，注入0.3ml 復方倍他米松注射液，針眼處采用一次性輸液貼覆蓋，每周注射1 次，連續治療3 次為1 個療程，共治療1個療程。兩組患者膝關節注射均由同一位資深骨科醫生進行。

1.3 觀察指標

（1）疼痛情況和膝關節功能恢復情況。分別于治療前后采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者膝關節疼痛情況，量表0～10 分，得分越高，代表患者疼痛越劇烈。分別于治療前后采用Lysholm 膝關節功能評分量表（Lysholm knee score scale，LKSS）評估兩組患者膝關節功能，量表共包括跛行（0～5 分）、疼痛（0～25 分）、支撐（0～5 分）、絞鎖（0～15 分）、腫脹（0～10 分）、不穩定（0～25 分）、爬樓梯（0～10分）、下蹲（0～5 分）8 個項目，總分100 分。得分越高，代表患者膝關節功能越正常。

（2）膝關節活動情況。分別于治療前后采用關節活動度（range of motion，ROM）評估兩組患者膝關節活動情況：將量角器軸心位于膝關節，固定端平行于大腿骨長軸，移動端平行于小腿骨長軸，測定膝關節屈伸范圍0°～135°。ROM 越高，代表患者關節活動功能恢復越好。

（3）膝關節綜合評分。分別于治療前后采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and Mcmaster University osteoarthritis index，WOMAC）評估兩組患者膝關節綜合評分，WOMAC 包含疼痛（0～50 分）、僵硬（0～20 分）、功能障礙（0～170 分）3 個維度共24 個條目，總分240 分。得分越高，代表患者疾病嚴重程度越高。

（4）日常生活和步行能力。分別于治療前后采用Barthel 指數（Barthel index，BI）評估兩組患者日常生活能力，量表共包含洗澡、穿衣、進食、如廁、平地行走等10 個項目，總分100 分，得分越高，代表患者生活能力越強。步行能力由本院醫護人員對患者進行評定，總分20 分。①0 分：無法走動。②1～5 分：僅在室內走動。③6～10 分：行走距離≤0.5km。④11～15 分：行走距離0.5～1km。⑤16～20 分：可快步走。

（5）臨床療效。于治療后評估兩組患者的治療效果：①顯效：膝關節疼痛、腫脹等臨床癥狀消失，可正常活動。②有效：膝關節基本不出現疼痛、腫脹，日常活動受到輕微限制。③無效：臨床癥狀未消失甚至加重，膝關節疼痛劇烈，伴有紅腫，完全無法正常活動［14］。治療總有效率（%）=（顯效+有效）病例數/每組總病例數×100%。

（6）安全性。所有患者于治療前后進行血常規、肝功能、腎功能檢查，此外觀察并記錄兩組患者不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件處理分析數據。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者疼痛情況和膝關節功能恢復情況比較

治療前，兩組患者VAS、LKSS 評分比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者VAS 評分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組患者LKSS 評分升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者疼痛情況和膝關節功能恢復情況比較 n=46，±s，分

表2 治療前后兩組患者疼痛情況和膝關節功能恢復情況比較 n=46，±s，分

VAS：視覺模擬評分法；LKSS：Lysholm 膝關節功能評分量表；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別VASLKSS治療前治療后治療前治療后對照組3.82±0.452.05±0.33a46.05±4.8175.55±7.91a觀察組3.68±0.401.48±0.21ab45.89±5.0386.82±9.15ab t 值1.5779.8830.1566.320 P 值0.118＜0.0010.876＜0.001

2.2 治療前后兩組患者膝關節活動情況比較

治療前，兩組患者關節主動活動度、關節被動活動度、WOMAC 評分比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者關節主動活動度、關節被動活動度均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者WOMAC 評分降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者膝關節活動情況比較 n=46，±s

表3 治療前后兩組患者膝關節活動情況比較 n=46，±s

ROM：關節活動度；WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數

組別ROM（°）WOMAC（分）關節主動活動度關節被動活動度治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 113.72±9.51 116.25±12.33a 117.85±12.18 124.05±13.33a 128.46±16.49 114.52±13.42a觀察組 113.68±9.49 121.48±12.51ab 117.88±12.16 130.48±13.21ab 128.64±14.72 92.13±10.64ab t 值0.0202.0190.0242.3240.0558.867 P 值0.9840.0460.9810.0220.956＜0.001

2.3 治療前后兩組患者日常生活和步行能力比較

治療前，兩組患者BI 和步行能力得分比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者BI、步行能力得分均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者日常生活和步行能力比較 n=46，±s，分

表4 治療前后兩組患者日常生活和步行能力比較 n=46，±s，分

BI：Barthel 指數

組別BI步行能力治療前治療后治療前治療后對照組53.22±5.3982.48±8.65a13.18±1.6119.31±2.18a觀察組53.26±5.4288.52±9.21ab13.13±1.5821.21±2.64ab t 值0.0353.2420.1503.764 P 值0.9720.0020.881＜0.001

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床治療總有效率（95.65%）高于對照組（80.73%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=46，n（%）

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者治療過程中均未出現明顯的血常規、肝腎功能指標異常。觀察組出現1 例局部瘙癢/發紅、2 例胃腸道不適；對照組出現1 例輕微皮疹、1 例胃腸道不適。兩組患者不良反應發生情況比較無統計學差異（χ2=0.212，P=0.646）。

3 討論

近年來，KOA 患者的發病率呈不斷升高趨勢，多數患者發病時可能伴有關節滑膜增生、外側半月板損傷等病變，嚴重影響了患者的日常生活［15］。臨床常采用非甾體類抗炎藥物（如布洛芬緩釋膠囊、萘普生片等）治療KOA，但長期應用易造成患者消化道損傷，不利于患者預后。張雷［16］將PRP 聯合玻璃酸鈉治療膝關節骨性關節炎患者，結果顯示，可有效促進膝關節功能恢復，減輕患者疼痛。何玉祥等［17］研究將復方倍他米松注射液聯合常規藥物治療膝關節骨性關節炎，結果顯示，可有效改善患者臨床癥狀，降低炎癥因子水平。黃煜等［18］將PRP 聯合倍他米松治療創傷性踝關節炎患者發現，二者聯合治療可有效提高患者踝關節功能，減輕炎癥反應，且安全性較高。臨床常采用1ml 復方倍他米松注射液進行關節腔內注射，然而長期大劑量注射激素類藥物易導致關節退化，引起嚴重不良反應。基于此，本研究參照黃葉等［10］將小劑量（0.3ml）復方倍他米松聯合PRP 治療KOA，結果顯示，經治療后，觀察組患者治療總有效率（95.65%）高于對照組（80.43%，P＜0.05），這與徐小青等［19］研究結果相似，提示在KOA 常規藥物治療基礎上聯合PRP、小劑量復方倍他米松治療可有效提高患者的臨床療效。分析原因：PRP 由自身靜脈血制備，可避免外源性藥物帶來的免疫排斥反應，且富含多種生長因子、細胞因子等活性物質，如血小板源性生長因子等，可穩定血管內皮功能、促進成骨細胞增殖；還可調節細胞外基質的合成及降解，促進軟骨基質合成［20-21］。復方倍他米松主要成分二丙酸倍他米松酯、倍他米松磷酸酯鈉可抑制滑膜組織增生，有效改善患者的臨床癥狀。二者聯用可發揮協同增效的作用［22］。

發生KOA 時，患者存在不同程度的疼痛和膝關節活動受限，從而導致生活質量下降。因此本研究比較了兩組患者治療前后疼痛情況和膝關節功能情況。VAS 為臨床常用于評估患者疼痛情況的量表，得分越低代表患者疼痛越輕微；LKSS 為評估患者膝關節功能的常用量表，得分越低代表患者膝關節功能越差［23］。本研究結果顯示，經治療后兩組患者VAS 評分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組患者LKSS 評分均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05），提示在KOA 常規藥物治療基礎上聯合PRP、小劑量復方倍他米松治療KOA 可有效緩解患者疼痛，促進患者膝關節功能恢復。分析原因：一方面，PRP 治療可抑制炎癥因子合成，改善患者炎癥癥狀，有助于減輕患者疼痛，促進膝關節功能恢復。PRP 通過直接或間接被激活后，促進了血小板凝集，刺激5-羥色胺釋放從而緩解患者疼痛；PRP 還具有一定的粘附作用，可粘附在損傷的局部組織上，為組織修復搭建了更好的修復環境，促進患者骨與軟組織修復［24-25］。另一方面，復方倍他米松的抗炎效果較強，作用時間持久，可緩解關節腔內結構的破壞，促進患者關節功能恢復［26］。

KOA 患者多因關節面不平導致關節活動協調性異常，易出現關節錯位、關節僵硬、活動受限等癥狀，因此本研究比較了兩組患者治療前后膝關節活動情況。WOMAC 為一種用于評估患者膝關節結構和功能的量表，得分越低代表患者膝關節功能狀態越好［27］。本研究結果顯示，經治療后兩組患者關節主動活動度、關節被動活動度、WOMAC 評分均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05），提示在KOA 常規藥物治療基礎上聯合PRP、小劑量復方倍他米松治療KOA 可顯著改善患者膝關節活動情況。BI 為評估患者日常生活能力的量表，得分越低，代表患者自理能力越差，需要他人照護程度越高［28］。本研究結果顯示，經治療后兩組患者BI、步行能力得分均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05），提示在KOA 常規藥物治療基礎上聯合PRP、小劑量復方倍他米松治療KOA 可顯著提高患者日常生活能力和步行能力。分析原因：KOA 患者軟骨沒有血供，關節腔內注射PRP 可促進軟骨再生，血小板中所含的大量生長因子可促進細胞及組織再生，從而促進患者損傷組織的恢復。復方倍他米松短時間內可顯著降低毛細血管通透性，吸收迅速，還可有效抑制滑膜增生，改善患者關節活動度［19,29］。本研究結果還顯示，兩組均未出現明顯的不良反應，提示小劑量復方倍他米松聯合PRP治療KOA 具有一定的安全性。

綜上所述，在KOA 常規藥物治療基礎上聯合PRP、小劑量復方倍他米松治療KOA 臨床療效較好，可顯著減輕患者疼痛，改善膝關節活動情況和功能恢復，提高日常生活能力和步行能力。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量較少，且均來自同一醫院，后續將增加樣本量，并納入多家醫院樣本量開展進一步研究。