血脂與根治性前列腺切除術治療后復發風險的關系

齊永志，陳偉浩，張春燕，楊金津，樂宇，馮欣桐

1 中國人民解放軍總醫院第六醫學中心檢驗科，北京 100048；2 中國人民解放軍總醫院第三醫學中心泌尿外科醫學部；3 中國人民解放軍總醫院醫學創新研究部

前列腺癌是男性第二大常見惡性腫瘤，多見于50 歲以上人群。前列腺癌在歐美國家的發病率較高，近年來隨著我國人口老齡化加劇，國內前列腺癌的發病率呈快速上升趨勢［1-2］。目前，根治性前列腺切除術（RP）是治療局限性及局部進展期前列腺癌最有效的方法［3］，但術后易出現復發，從而嚴重影響患者預期壽命和生活質量。RP 治療后復發包括生化復發、局部復發和遠處轉移，而生化復發是前列腺癌發生局部復發和遠處轉移的先兆。前列腺癌發病及術后復發的危險因素一直是臨床研究的熱點，而血脂異常與前列腺癌的發病風險增加有關［4-6］，但其與前列腺癌預后關系的研究報道較少。鑒于此，本研究探討了血脂與RP 治療后復發風險的關系?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月—2019 年6 月中國人民解放軍總醫院收治的前列腺癌患者161 例，均經術后組織病理檢查明確診斷。納入標準：①符合前列腺癌診斷標準，病理類型為腺泡腺癌；②初診；③接受RP 治療；④病歷資料完整。排除標準：①入院前接受其他抗腫瘤治療者；②有遠處轉移者；③血脂檢測前服用調脂藥物者。本研究經中國人民解放軍總醫院倫理委員會批準（審批編號：倫理第S2021-364-01 號）。

1.2 前列腺癌預后風險分層及生化復發判斷 根據D′Amico 風險分層方法，將行RP 治療患者分為預后低風險、中風險、高風險。其中，臨床分期T1～T2a期、前列腺特異性抗原（PSA）＜10 ng/mL 且Gleason 評分≤6 分為低風險；臨床分期T2b 期或PSA 10～20 ng/mL 或Gleason 評分7 分為中風險；臨床分期≥T2c 期或PSA＞20 ng/mL 或Gleason 評分≥8分為高風險。按照《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》，RP 后連續2 次PSA≥0.2 ng/mL 并有上升趨勢，即可判定為生化復發［4］。161例前列腺癌患者中，預后中低風險68 例、高風險93 例；術后隨訪3年，生化復發45例、未復發116例。

1.3 資料收集分析 收集所有研究對象的一般資料、實驗室檢查資料、Gleason 評分及臨床分期等臨床資料。其中，一般資料包括年齡、BMI、基礎疾病（高血壓、糖尿?。?；實驗室檢查資料包括治療前PSA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a［Lp（a）］。根據中國國家衛生健康委員會的標準，BMI 18.5～＜24 kg/m2為正常、BMI 24～＜28 kg/m2為超重、BMI≥28 kg/m2為肥胖［7］。依據《中國血脂管理指南（2023）》［8］，血脂TC＜5.2 mmol/L、LDL-C＜3.4 mmol/L、TG＜1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L、Lp（a）＜300 mg/L 為正常；ApoA1、ApoB 按照生物參考區間判斷，ApoA1≥1.0g/L、ApoB≤1.1 g/L為正常。根據預后高風險對應標準，將Gleason 評分、臨床分期進行分層。比較預后中低風險者與高風險者、生化復發者與未復發者上述臨床資料，將差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic 回歸模型，分析行RP 治療患者預后高風險和生化復發的危險因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，結果比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，結果比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 行RP 治療患者預后高風險的危險因素 行RP 治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料比較見表1。以行RP 治療患者預后風險（中低風險=0，高風險=1）為因變量，以HDL-C 分層（HDL-C正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，結果發現，HDL-C異常是行RP 治療患者預后高風險的危險因素（P＜0.05），見表2。

表1 行RP治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料比較

表2 行RP治療患者預后高風險的多因素Logistic回歸分析結果

2.2 行RP 治療后生化復發的危險因素 行RP 治療后生化復發者與未復發者臨床資料比較見表3。以行RP 治療后是否發生生化復發（否=0，是=1）為因變量，以表3 中差異有統計學意義的6 項指標｛HDL-C 分層（HDL-C 正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）、Lp（a）分層［Lp（a）正常=0，Lp（a）異常=1］、Gleason 評分（≤7 分=0，≥8 分=1）、PSA（原值錄入）、臨床分期（≤T2b 期=0，≥T2c 期=1）｝為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，其中Lp（a）和Lp（a）分層數據分別與其他指標進行分析，結果發現，臨床分期≥T2c 期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復發的危險因素（P均＜0.05），見表4。

表3 行RP治療后生化復發者與未復發者臨床資料比較

表4 行RP治療后生化復發的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

近年來，隨著居民生活水平提高和人口老齡化加劇，我國前列腺癌的發病率呈明顯上升趨勢。目前，對于局限性前列腺癌可采取主動監測、根治性放療和RP等治療，冷凍消融、射頻消融、高能聚焦超聲等低侵襲性治療手段在臨床上亦逐漸應用，但RP仍然是局限性及局部進展期前列腺癌最有效的治療方法［9］。早期前列腺癌患者5 年生存率較高，但約1/3患者治療后會出現復發、轉移及進展等［10］，從而嚴重影響患者預期壽命和生活質量。

行RP 治療患者預后不良的危險因素一直是臨床研究的熱點。有研究報道，血脂異常與前列腺癌的發病風險增加有關［4-6］，但這一研究結論存在一定爭議性和不一致性?；A研究證實，LDL-C 可通過激活STAT3 信號通路促進前列腺癌細胞增殖、侵襲和遷移，辛伐他汀治療則可抑制LDL-C 誘導的前列腺癌細胞活性和遷移［11］。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可通過附著于LDL-C 受體來調節膽固醇代謝，PCSK9 與包括前列腺癌在內的多種惡性腫瘤發生、發展有關，PCSK9抑制劑能夠延緩腫瘤細胞的增殖和侵襲［12］。有學者在前期研究基礎上推測，膽固醇水平升高與腫瘤更高的侵襲性風險有關，但前列腺癌與血脂水平不是直接的定量關系，其對應關系更為復雜，可能與血脂不同組分甚至與HDL-C 亞組的分布不同有關［13］。上述研究結果表明，血脂組分可通過多種生物學機制參與前列腺癌細胞的生長調控，并與前列腺癌患者預后存在一定聯系。

本研究采用D′Amico 風險分層方法，通過術前PSA、Gleason 評分、臨床分期三項指標預測前列腺癌患者行RP治療后的復發風險，在此基礎上衍生出多種風險分層方法，但該風險分層方法在國際上仍普遍采用。有研究認為，D′Amico 風險分層與行RP治療患者復發轉移風險密切相關［14-15］。本研究比較了行RP 治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料，結果顯示，預后高風險者HDL-C 異常率及Lp（a）水平均高于中低風險者；多因素Logistic 回歸分析顯示，HDL-C異常是行RP治療患者預后高風險的危險因素。國內一項臨床研究報道，與非前列腺癌患者比較，前列腺癌患者LDL-C、TC 水平升高，HDL-C 水平降低，并且HDL-C 低水平與前列腺癌高復發風險有關［16］。但在另一項大樣本量的男性隊列研究中，通過多因素Cox 比例風險回歸分析，未發現TG、HDL-C 與前列腺癌的發病風險有顯著關聯［17］。因此，HDL-C在行RP治療患者預后風險評估中的作用尚不完全清楚，仍需更多的基礎研究和前瞻性隊列研究加以驗證。本研究行RP 治療患者預后高風險者與中低風險者Lp（a）水平比較差異有統計學意義，但在多因素Logistic 回歸分析中經校正后發現，Lp（a）水平不是行RP治療患者預后高風險的危險因素，但仍可作為備選研究指標。

有研究報道，27%～53%行RP 治療患者會發生生化復發［18］。因此，準確評估術后生化復發風險對前列腺癌治療和預后評估具有重要意義。本研究結果發現，行RP治療后生化復發者HDL-C、Lp（a）異常率，Lp（a）、PSA 水平及Gleason 評分≥8 分、臨床分期≥T2c 期比例均高于未復發者；多因素Logistic 回歸分析顯示，臨床分期≥T2c期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復發的危險因素。術前PSA水平和臨床分期在以往的研究中已被證實是行RP治療后生化復發的獨立預測因素。Lp（a）與前列腺癌預后關系的研究報道較少，但已有研究證實Lp（a）與前列腺癌存在一定關系。基于英國生物樣本庫的一項臨床研究顯示，高LDL-C、Lp（a）水平與前列腺癌的發病風險增加呈正相關［5］。基于日本公共衛生數據的前瞻性研究發現，Lp（a）編碼基因區域的單核苷酸多態性與前列腺癌的發病或死亡可能存在關聯［6］。人體內Lp（a）水平主要受遺傳因素影響，個體Lp（a）水平相對穩定，受性別、年齡、飲食、環境等影響較小，其穩定性優于其他血脂成分。Lp（a）作為心血管疾病的獨立危險因素在臨床上已得到廣泛認可，如能確定為RP 治療后復發的危險因素，在前列腺癌患者預后評估中將發揮更大作用。

綜上所述，血脂中HDL-C、Lp（a）異常與行RP治療患者預后高風險及生化復發有關。但本研究為回顧性病例對照研究，存在一定的局限性，如本研究為單中心研究、樣本量相對較小。血脂與行RP治療患者預后高風險及生化復發具體的內在聯系，仍需進一步研究。