血清S100A8、Ang-2水平與兒童重癥肺炎病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局的關(guān)系

薛靜，左繼華，張學(xué)麗，馬兵，劉詠梅，劉建英

1 承德市婦幼保健院新生兒科，河北承德 067000；2 平泉市醫(yī)院急診科；3 承德市雙橋區(qū)婦幼保健院兒科；4 承德市中心醫(yī)院兒科

肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)組織的炎癥，多是由細(xì)菌、病毒、真菌等微生物感染所致［1-2］。重癥肺炎是肺炎的危重階段，該階段除呼吸系統(tǒng)受累嚴(yán)重外，其他系統(tǒng)亦明顯受累。重癥肺炎是兒童常見的嚴(yán)重感染性疾病，其病情復(fù)雜多變，病死率較高。因此，及時(shí)準(zhǔn)確診斷與治療對(duì)降低重癥肺炎兒童病死率至關(guān)重要。但目前臨床常用于判斷感染性疾病的指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 等，雖然能夠在一定程度上反映病情嚴(yán)重程度，但其靈敏度和特異度有限，難以滿足臨床精準(zhǔn)醫(yī)療的需求［3-4］。S100鈣結(jié)合蛋白A8（S100A8）是一種鈣結(jié)合蛋白，屬于S100 蛋白家族。S100A8 能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化性和黏附性，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道，在重癥肺炎中，S100A8 可通過激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子釋放，從而加劇肺部炎癥反應(yīng)和組織損傷［5］。血管生成素2（Ang-2）是一種與血管新生密切相關(guān)的分泌型蛋白。在重癥肺炎中，Ang-2 可從血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放至血液中，導(dǎo)致血液Ang-2水平升高，高水平的Ang-2能夠破壞血管穩(wěn)定性，進(jìn)而加劇肺部炎癥反應(yīng)和組織損傷［6］。S100A8、Ang-2 均能參與重癥肺炎的炎癥反應(yīng)過程，故二者可能與重癥肺炎病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局有關(guān)，但目前相關(guān)的臨床研究報(bào)道較少。鑒于此，本研究探討了血清S100A8、Ang-2 水平與兒童重癥肺炎病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年1 月—2022 年6 月承德市婦幼保健院收治的肺炎支原體肺炎兒童200例。兒童肺炎支原體肺炎診斷依據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015 年版）》。根據(jù)《中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》，200 例肺炎支原體肺炎兒童中重癥肺炎88 例（重癥組）、普通肺炎112例（普通組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＜12 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾病者；②合并全身活動(dòng)性感染或急慢性感染者。重癥組男46 例、女42 例，年齡3～10（5.67 ±2.54）歲；普通組男58例、女54例，年齡3～10（5.67 ±2.57）歲。同期另選承德市婦幼保健院收治的非肺炎支原體肺炎兒童80例（對(duì)照組），均排除存在肺部疾病者、全身活動(dòng)性感染或急慢性感染者。其中，男42 例、女38 例，年齡3～10（5.74 ± 2.49）歲。三組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)承德市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019026），所有患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 血清S100A8、Ang-2及炎癥因子檢測(cè) 所有研究對(duì)象入組次日采集清晨空腹外周靜脈血4 mL，室溫下自然凝集，待血液凝固后，3 000 r/min離心15 min、離心半徑10 cm，留取上層血清，-80 ℃冰箱保存。采用ELISA法檢測(cè)血清S100A8、Ang-2、IL-6、TNF-α，采用循環(huán)增強(qiáng)熒光免疫法檢測(cè)血清PCT，采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清CRP。

1.3 病情嚴(yán)重程度評(píng)估 肺炎支原體肺炎兒童入院24 h內(nèi)通過小兒危重病例評(píng)分（PCIS）評(píng)估病情嚴(yán)重程度。PCIS 量表包括心率、收縮壓、呼吸頻率、胃腸系統(tǒng)癥狀（應(yīng)激性潰瘍出血或腸麻痹）、pH、動(dòng)脈血氧分壓、血紅蛋白、血鈉、血鉀、尿素氮、血肌酐等共11個(gè)條目。PCIS越低，病情越嚴(yán)重。

1.4 治療與隨訪 重癥肺炎兒童入院后依據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015 年版）》《中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》進(jìn)行規(guī)范治療。自入院開始隨訪21 天，院內(nèi)每日隨訪，若患兒出院則每周電話隨訪。隨訪結(jié)束，死亡20 例、存活68 例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，事后多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析法。預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平及PCIS比較 見表1。

表1 各組血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平及PCIS比較（± s）

表1 各組血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平及PCIS比較（± s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與普通組比較，#P＜0.05。

?

2.2 重癥肺炎兒童血清S100A8、Ang-2水平與血清PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平和PCIS的關(guān)系 Pearson相關(guān)分析顯示，重癥肺炎兒童血清S100A8水平與血清PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均呈正相關(guān)關(guān)系（r分別為0.746、0.797、0.718、0.730，P均＜0.05），與PCIS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.477，P＜0.05）；血清Ang-2水平與血清PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均呈正相關(guān)關(guān)系（r分別為0.724、0.825、0.679、0.693，P均＜0.05），與PCIS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.509，P＜0.05）。

2.3 重癥肺炎兒童死亡者與存活者血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平及PCIS 比較 見表2。

表2 重癥肺炎兒童死亡者與存活者血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平以及PCIS比較（± s）

表2 重癥肺炎兒童死亡者與存活者血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP水平以及PCIS比較（± s）

注：與死亡者比較，*P＜0.05。

?

2.4 血清S100A8、Ang-2水平對(duì)重癥肺炎兒童臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC 曲線分析顯示，血清S100A8水平預(yù)測(cè)重癥肺炎兒童死亡的曲線下面積為0.764（95%CI：0.617～0.911），最佳截?cái)嘀禐?36.55 pg/mL，此時(shí)其預(yù)測(cè)重癥肺炎兒童死亡的靈敏度、特異度分別為70.0%、91.2%；血清Ang-2 水平預(yù)測(cè)重癥肺炎兒童死亡的曲線下面積為0.837（95%CI：0.739～0.936），最佳截?cái)嘀禐?.48 g/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)重癥肺炎兒童死亡的靈敏度、特異度分別為85.0%、79.4%。

3 討論

兒童重癥肺炎是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，具有高發(fā)病率和高病死率特點(diǎn)。重癥肺炎不僅會(huì)影響患兒呼吸功能，還會(huì)引起多器官功能障礙，甚至危及生命。因此，對(duì)兒童重癥肺炎的早期診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判斷尤為重要。在兒童重癥肺炎的診療過程中，生物標(biāo)志物有助于客觀評(píng)估病情嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)臨床結(jié)局以及指導(dǎo)治療策略調(diào)整。但PCT、IL-6、TNF-α、CRP 等常規(guī)生物標(biāo)志物在各種炎癥性疾病中均升高，其評(píng)估炎癥性疾病的靈敏度不高、特異性不強(qiáng)。因此，臨床亟須探索新的重癥肺炎生物標(biāo)志物。

S100A8是一種鈣結(jié)合蛋白，主要在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，可參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程。在炎癥反應(yīng)過程中，S100A8 通常會(huì)升高，并與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Ang-2 是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在炎癥反應(yīng)中，Ang-2 釋放增加，導(dǎo)致血管通透性增加和炎癥反應(yīng)加重。S100A8和Ang-2作為與炎癥反應(yīng)和血管穩(wěn)定密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，與肺炎病情嚴(yán)重程度和患者預(yù)后均存在一定關(guān)系。S100A8 水平可能會(huì)隨著肺炎病情加重而升高。這是因?yàn)镾100A8 能夠參與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞激活，促進(jìn)炎癥因子釋放，從而加劇肺部炎癥反應(yīng)和組織損傷。因此，血清S100A8水平可作為評(píng)估兒童重癥肺炎病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物之一。在重癥肺炎中，肺部炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管通透性增加。這種情況下，Ang-2 可能會(huì)從血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放至血液中，導(dǎo)致血液Ang-2 水平升高。高水平的Ang-2 可進(jìn)一步破壞血管穩(wěn)定性，加劇肺部炎癥和組織損傷。因此，血清Ang-2 水平亦可作為評(píng)估兒童重癥肺炎病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。此外，高水平的S100A8 和Ang-2 還可預(yù)示重癥肺炎患者預(yù)后不良，包括更長的住院時(shí)間、需要應(yīng)用機(jī)械通氣、多器官功能衰竭以及更高的病死率。盡管已有一些關(guān)于S100A8 和Ang-2 在成人肺炎或其他炎癥性疾病中作用的研究報(bào)道，但二者在兒童重癥肺炎中的作用及其與病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局的關(guān)系尚不完全清楚［7-8］。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，普通組與重癥組血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均顯著升高；與普通組比較，重癥組血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均顯著升高，PCIS 顯著降低。本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎兒童血清S100A8、Ang-2水平與血清PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均呈正相關(guān)關(guān)系，與PCIS 均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。究其原因，Ang-2 主要參與血管生成和血管穩(wěn)定性調(diào)節(jié)，而在重癥肺炎中，由于炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致Ang-2 水平升高，從而促進(jìn)新生血管生成和受損血管修復(fù)；然而，Ang-2 水平過高可導(dǎo)致血管通透性增加，加劇肺水腫和炎癥反應(yīng)［9］。在重癥肺炎中，由于大量炎癥細(xì)胞浸潤和激活，導(dǎo)致S100A8 水平顯著升高，從而引起炎癥加重［10］。PCT、IL-6、TNF-α和CRP等均為炎癥的生物標(biāo)志物。在重癥肺炎中，由于感染或組織損傷引起的炎癥反應(yīng)更為強(qiáng)烈，導(dǎo)致這些生物標(biāo)志物水平顯著升高。其中，PCT是一種診斷細(xì)菌感染的特異性標(biāo)志物，其水平升高通常提示存在細(xì)菌感染；IL-6 和TNF-α 是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，二者水平升高可反映炎癥反應(yīng)的活躍程度［11］；CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，其水平升高通常與感染或組織損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。從預(yù)后角度分析，兒童重癥肺炎預(yù)后不良者體內(nèi)炎癥反應(yīng)通常更為劇烈［12］。IL-6、TNF-α 和CRP等炎癥標(biāo)志物水平升高能夠反映炎癥反應(yīng)程度，可預(yù)示病情進(jìn)展和預(yù)后不良。重癥肺炎可導(dǎo)致廣泛的肺組織損傷和其他器官功能障礙。Ang-2、S100A8與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［13］。在預(yù)后不良的重癥肺炎患兒中，二者水平升高則反映更為嚴(yán)重的組織損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

本研究結(jié)果顯示，重癥肺炎兒童死亡者血清S100A8、Ang-2、PCT、IL-6、TNF-α、CRP 水平均顯著高于其存活者，而PCIS 顯著低于其存活者。說明預(yù)后不良患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)及組織損傷更嚴(yán)重。本研究ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清S100A8、Ang-2 水平預(yù)測(cè)重癥肺炎兒童死亡的曲線下面積分別為0.764、0.837，最佳截?cái)嘀捣謩e為136.55 pg/mL、5.48 g/L，預(yù)測(cè)靈敏度分別為70.0%、85.0%，特異度分別為91.2%、79.4%。結(jié)果表明，血清S100A8、Ang-2 水平對(duì)重癥肺炎兒童臨床結(jié)局均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。高水平的S100A8 可反映更為嚴(yán)重的肺組織損傷和全身炎癥反應(yīng)，這增加了重癥肺炎患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)；而高水平的Ang-2 預(yù)示著更為嚴(yán)重的肺血管損傷和血管通透性增加，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的肺水腫和呼吸衰竭，繼而增加重癥肺炎患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)［14］。因此，血清S100A8、Ang-2 水平可作為評(píng)估重癥肺炎患兒血管損傷程度和肺功能狀態(tài)甚至預(yù)后的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清S100A8、Ang-2水平與重癥肺炎兒童病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且還可作為預(yù)測(cè)其臨床結(jié)局的生物標(biāo)志物。