基于濕邪致病特點論治侵襲性肺曲霉病所致長期發熱

楊 璐，詹慶元，鄭玉敏，楊道文

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 呼吸與危重癥醫學科，北京 100029；3.中日友好醫院 中醫肺病一部，北京 100029）

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌屬侵犯肺或支氣管所引起的急慢性組織病理損害[1]，其病情進展快、死亡率高，為臨床所重視。IPA的臨床癥狀多以發熱、咳嗽、咯血、胸痛多見，有研究顯示發熱是侵襲性真菌病的首發且唯一提示性臨床特征[2]，IPA患者更容易表現出發熱這一癥狀[3]，且此類發熱多具有長期性（發熱時長超過2 周）、難治性的特點，令患者和臨床工作者為之困擾。

IPA引起的發熱屬于中醫診斷“內傷發熱”范疇。內傷發熱總體上以臟腑功能失調、氣血陰陽失衡為基本病機[4]，多虛實兼有，屬虛者不外氣血陰陽虧虛，屬實者以濕、痰、瘀為主。目前中醫關于肺曲霉病的認識集中在以虛為本，感受濕濁穢毒之邪而發病[5]。本文將從濕邪致病的角度探討IPA 所致長期發熱的病因病機，闡述中醫對IPA 所致長期發熱的治則治法。

1 病因

1.1 正氣虧虛是內因

“邪之所湊，其氣必虛”。正氣包括人體機能活動和抗病康復能力，縱觀侵襲性肺曲霉病患者，發病前均存在正氣虧虛的基礎。IPA 好發于免疫抑制人群中，在非免疫抑制人群中的IPA 患者既往亦多患有肺部基礎病，如實體器官移植（尤肺移植受者）、危重癥和使用類固醇的病人[6]。上述人群久病耗損正氣，正虛抗御外邪功能減低,是曲霉感染的關鍵。發熱是正邪相爭的外在表象之一，研究發現[7]既往具有基礎疾病的患者較無潛在疾病患者更易出現發熱。正氣在臟腑功能活動中保持動態平衡，發揮抗御外邪的作用，正氣虛則臟腑功能失常而發病。

1.2 濕邪侵襲是外因

曲霉在自然界中普遍存在，曲霉菌的生長環境需要大于75%的相對濕度，在高水分條件下更易生長[8]。曲霉在空氣中形成分生孢子，人類通過呼吸道吸入各類真菌孢子。當人體正氣虧虛接觸到存在曲霉的潮濕環境，受濕邪侵犯，外濕引動內濕而發病。且濕性黏滯，易結而難散，易導致疾病遷延。

2 病機演變

IPA所致長期發熱病性為本虛標實，涉及肺脾腎三臟，正虛濕侵，導致肺失宣肅，中焦失運，腎陰耗傷，病久入絡，病機重點在濕邪阻遏氣機，郁而化熱。正如《臨證指南醫案》所言“穢濕內著，氣機不宣，如久釀蒸，必化熱氣，即有身熱之累”。

2.1 肺脾腎氣機阻滯，水濕代謝失司

肺為五臟之華蓋，邪氣侵入，必先犯肺。肺主宣發，布散衛氣于體表，濕邪蒙肺，肺氣宣降失常，衛陽郁遏，久而化熱；肺通調水道，濕邪阻肺，肺氣肅降不得，津液內停，聚濕生痰，痰濕膠結，郁久化熱。

脾為中土，是水液代謝的樞紐。《素問·經脈別論》有云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，中焦失運生內濕，氣機不暢，無法上承下達，反釀濕生熱。

腎藏精、主水液。濕郁化熱，熱舍于腎，耗傷腎中真陰，陰虛生內熱。腎陰需借腎陽氣化蒸騰而上升，今水濕泛濫，阻滯氣機，氣機郁閉，腎水上行無助，水不能勝火而發熱。

2.2 氣血瘀滯，久濕入絡

IPA 所致發熱病程較長，久病入絡，氣血瘀滯，久濕亦入絡。“經主氣，絡主血”，經絡是氣血運行的通路，濕郁日久，氣血運行不暢，IPA 病程進入氣分、血分階段?！栋Y因脈治》首次明確提出內傷發熱病證，分為氣分發熱、血分發熱。濕阻氣機，血行不暢，離經之血瘀滯，可見濕熱日久，會侵及血分而生瘀血。正如《內經》提出“寒濕之中人也，皮膚不收，肌肉堅緊，榮血泣?！标U明了濕邪傷人由氣到血的病機演變過程。

3 治則治法

本病實乃正氣本虛，濕邪侵犯，阻遏氣機，郁而發熱，正虛邪戀，遷延難愈。病位涉及肺脾腎，病理因素為濕，可兼夾熱、瘀。急則治其標，治療上以祛邪為主，扶正為輔，注重調暢氣機。氣機得通，血行無阻，肺宣肅得宜，中焦健運，腎水上承，濕熱得祛。

3.1 清熱祛濕，燮理氣機

濕熱是IPA 所致發熱的關鍵病理因素，《溫病條辨》指出“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，清熱利濕當并行，可用黃芩清熱、滑石利濕為主藥，輔以淡竹葉、垂盆草等利水之藥，取分消走泄之意以清膠結之濕熱。劉完素所著《黃帝素問宣明論方》載：“濕病本不自生，因于火熱怫郁，水液不能宣行，即停滯而生水濕也”，故在清熱祛濕外，重點調理氣機，助水液宣行。祛濕與氣機通暢相輔相成，濕走氣自和。從臟腑角度，調節肺臟氣機，助肺氣宣發肅降，可使氣化濕亦化。故在清熱祛濕藥物中，加入麻黃、杏仁，一升一降，助肺氣宣發肅降，燮理氣機。

3.2 健運中土，氣行濕散

脾胃為內濕產生之源，治療上當健運中土，中焦調和而氣機通暢，痰濕無以生。臨床常用茯苓、炒薏苡仁健脾利濕，焦麥芽、焦山楂、焦神曲、焦檳榔消滯化積，白豆蔻芳香醒脾化濕。氣機通暢需要滿足氣的充盈與氣的運行雙重條件，故條達氣機的同時，亦要補氣，多以生黃芪、太子參補益肺脾，扶助正氣。

3.3 顧護真陰，滋陰清熱

IPA所致發熱時間較長，濕熱日久耗傷陰液，當注重顧護真陰。充養陰精，精可化氣，陰精充足則陽氣生化有根，氣化功能得復，氣機調暢，濕邪得祛。因滋膩礙氣而反助濕，在清熱利濕之中，可稍加幾味滋陰力宏的藥物，以血肉有情之品龜板、鱉甲最為常用。為防清熱過度傷陰，可酌情加用清虛熱藥物，如枸骨葉、青蒿、銀柴胡等。

3.4 除濕化瘀，涼血活血

涼血清血中之熱，活血化體內瘀滯?！鹅`樞·決氣》云“人有精、氣、津、液、血、脈，余意以為一氣耳，今乃辨為六名”，氣血本為一氣，在功能上血為氣之母，血能載氣，血行順暢其氣機通暢。在治療過程中，常加用入血分之藥如側柏葉、馬鞭草涼血清熱，酒炙水蛭活血化瘀，血分安，血行暢，則氣機條達。

4 驗案舉隅

患者男性，78 歲。2022 年10 月17 日門診首診。主訴：低熱2 月，低熱多在午后3～10pm，體溫波動在37℃～37.3℃，動則氣短，喑啞，咽癢，下肢略腫，納便可。既往慢性阻塞性肺疾病病史20 年，長期吸入信必可（320μg，Bid）或噻托溴銨（18μg，Qd）控制病情。于2022 年4 月26 日出現發熱，最高體溫38.5℃，住院治療期間先后使用頭孢曲松、哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、多粘菌素、阿奇霉素等多種抗生素（具體劑量不詳），自5 月20 日起考慮機化性肺炎可能，每日加用口服醋酸潑尼松40mg（體重53kg）抗炎治療，6月1日起減量至20mg/d，仍反復發熱。6 月27 日肺部CT 示左肺上葉實變伴空洞，同日血清GM 試驗0.19。6 月28 日曲霉IgG 抗體 142.88AU/ml。6 月29 日支氣管肺泡灌洗液GM 試驗0.2。7 月8 日曲霉IgG 抗體131.37AU/ml。擬診侵襲性肺曲霉病。7 月9 日加予伏立康唑（150mg，Q12h 口服）抗真菌治療，7 月13 日患者體溫高峰較前明顯下降，仍偶有低熱，最高體溫37.4°C。于2022 年8 月4 日出院，出院后繼續口服伏立康唑（75mg，Q12h）至2023 年1 月14 日，同時長期吸入氟替美維吸入粉霧劑、口服阿奇霉素片（1 片，Qd）減少急性發作。舌質暗苔白膩，舌下絡脈瘀滯，脈沉細。西醫診斷：侵襲性肺曲霉病。中醫診斷：內傷發熱，肺脾兩虛，腎陰不足，濕瘀互結證。處方：黃芩炭20g，滑石30g，薏苡仁30g，青蒿45g，銀柴胡10g，馬鞭草30g，垂盆草30g，醋龜甲30g，醋鱉甲30g，蜜麻黃10g，炒苦杏仁10g，酒炙水蛭20g，醋雞內金30g，焦檳榔10g，焦神曲30g，焦山楂10g，7 劑。每日1 劑，早晚飯后溫服（中藥治療過程中同時服用西藥）。

2022 年10 月25 日二診，體溫正常3d，口唇干，皮膚瘙癢，氣短喑啞，納可，下肢略腫，咽癢則咳。舌質暗苔白膩，舌下瘀血，脈沉細。上方加茯苓30g，木蝴蝶3g。7 劑，煎服法同前。

2022年11月1日三診，體溫最高37.2℃，一般在37°C。喑啞，咽干，痰中帶血，上唇干裂。舌暗苔膩，舌下瘀血，脈滑。上方去醋龜甲、醋鱉甲、銀柴胡、木蝴蝶、焦檳榔、焦神曲、焦山楂，加淡竹葉30g、太子參30g、黃芪60g。7 劑，煎服法同前。后受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者間斷門診復診，2023 年6 月20 日門診就診隨訪時，訴服藥后近4個月體溫穩定在36.3℃～37℃。

本案患者既往慢性阻塞性肺疾病病史20 余年，屬于發生IPA 的高危人群[9]，使用醋酸潑尼松＞0.3mg/kg/d超過3周，符合IPA 診斷宿主因素；其影像學可見典型的肺部空洞表現，根據EORTC/MSGERC 標準，可擬診侵襲性肺曲霉病。近年來曲霉特異性IgG 抗體作為非侵入性診斷標準，在非粒細胞缺乏IPA 患者的診斷價值越發受到重視[10]，本例患者曲霉IgG 連續2 次升高的表現，為支持IPA 診斷提供病原學參考。

中醫理論認為內傷發熱的病機分為虛實兩端，既有氣血陰陽虧虛，又有痰、濕、瘀等病理產物久郁。就本案患者，年高體虛，受濕邪侵襲，阻遏肺脾腎三臟氣機，郁而發熱，故以長期低熱為主要表現。濕邪蒙肺，肺失宣肅，通調水道失職，兼有中虛運化失司，加重內濕，濕郁化熱，傷陰耗氣，陰虛則生內熱，綜合上述因素導致長期低熱；肺氣不宣、腎失攝納則可見咳嗽、氣短、水腫等伴隨癥狀。久病入絡，久濕亦入絡，舌質暗苔膩，舌下絡脈瘀滯，正是濕邪與瘀血膠結的體現。故辨證為肺脾兩虛，腎陰不足，濕瘀互結證。治療上以祛濕為主，首診取黃芩滑石湯之意，清濕熱、暢三焦。黃芩可瀉火除濕熱，炒炭后更入血分；滑石粉、垂盆草具有利水之效，給濕邪以出路。麻黃、杏仁調肺之氣機，焦檳榔、焦神曲等消導藥健運脾胃，暢中焦之氣機；濕熱久郁，耗傷陰血，輔用滋養真陰的龜板、鱉甲配合清虛熱的銀柴胡等；“血不行則為水”水與血本為同源，故同時加用活血化瘀之水蛭、馬鞭草。從多角度出發，調暢肺脾腎三臟氣機，共化濕熱。二診時濕象減輕，體溫改善，加用木蝴蝶清肺、茯苓強化健脾利濕之效。三診病情穩定，長期發熱的氣陰兩虛之象凸顯，增扶正之藥，以黃芪、太子參益氣養陰，培補正氣。在整個用藥過程注重調理氣機，宣肺氣、暢中焦、滋腎陰，兼顧活血化瘀，療效頗佳。