細胞角蛋白檢測對兒童ALL藥物性肝損傷預測價值

［收稿日期］2023-09-06;" ［修訂日期］2024-01-17

［基金項目］河南省醫(yī)學科技攻關計劃項目（LHGJ20220615）

［第一作者］郭佳（1983-），女，碩士，主治醫(yī)師。

［通信作者］趙東菊（1974-），女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導師。E-mail：zdj1896@163.com。

［摘要］" 目的" 探究血清細胞角蛋白18-M30（CK18-M30）和18-M65（CK18-M65）對兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）治療后發(fā)生藥物性肝損傷（DILI）的預測價值。

方法" 2019年3月—2022年2月，新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治ALL病兒66例，依據(jù)DILI分為觀察組49例（發(fā)生）和對照組17例（未發(fā)生），觀察組依據(jù)DILI病情分為輕度、中度和重度亞組。收集病兒相關臨床資料，檢測血清CK18-M30和CK18-M65活力。分析發(fā)生DILI的影響因素及血清CK18-M30和CK18-M65表達對并發(fā)DILI的預測價值。

結(jié)果" 觀察組血清CK18-M30和CK18-M65活力高于對照組（t=14.230、12.735，Plt;0.05）。DILI病情越嚴重，血清CK18-M30和CK18-M65活力越高（F=20.122、5.551，Plt;0.05）。ALL疾病危險程度、感染、輸血、血清CK18-M30和CK18-M65活力等均為ALL病兒發(fā)生DILI的危險因素（OR=1.869～2.866，95%CI=（1.205～1.799）～（2.773～4.257），Plt;0.05），保肝藥應用則為發(fā)生DILI的保護因素（OR=0.522，95%CI=0.395～0.670，Plt;0.05）。血清CK18-M30和CK18-M65預測ALL病兒發(fā)生DILI的受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.739和0.699，兩者聯(lián)合預測效能更高。

結(jié)論" ALL病兒血清CK18-M30和CK18-M65活力可作為發(fā)生DILI的預測指標。

［關鍵詞］" 前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；藥物療法，聯(lián)合；化學性與藥物性肝損傷；角蛋白18；Logistic模型；ROC曲線

［中圖分類號］" R733.73；R341.26

［文獻標志碼］" A

［文章編號］" 2096-5532（2024）01-0095-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.022

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240319.1459.002;2024-03-21" 14：21：58

Value of cytokeratins in predicting drug-induced liver injury in children with acute lymphoblastic leukemia

＼ GUO Jia， ZHOU Yan-sheng， LI Peiling， ZHAO Dongju

＼ （Department of Pediatrics， The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College， Xin-xiang 453100， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the value of serum cytokeratin 18-M30 （CK18-M30） and cytokeratin 18-M65 （CK18-M65） in predicting drug-induced liver injury （DILI） after treatment in children with acute lymphoblastic leukemia （ALL）.

Methods＼ A total of 66 children with ALL who were admitted to The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University from March 2019 to February 2022 were enrolled， and according to the presence or absence of DILI， they were divided into observation group （49 children with DILI） and control group （17 children without DILI）. The observation group was further divided into mild， moderate， and severe subgroups according to the severity of DILI. Related clinical data were collected from all children， and the activities of serum CK18-M30 and CK18-M65 were measured. The influencing factors for the onset of DILI were analyzed， as well as the value of serum CK18-M30 and CK18-M65 in predicting the development of DILI.

＼ Results＼ Compared with the control group， the observation group had significantly higher activities of serum CK18-M30 and CK18-M65 （t=14.230，12.735;Plt;0.05）， and the activities of serum CK18-M30 and CK18-M65 increased with the increase in the severity of DILI （F=20.122，5.551;Plt;0.05）. The severity of ALL， infection， blood transfusion， and the activities of serum CK18-M30 and CK18-M65 were risk factors for DILI in children with ALL （OR=1.869-2.866，95%CI=1.205-1.799 to 2.773-4.257，Plt;0.05）， while the use of liver-protecting drugs was a protective factor against DILI （OR=0.522，95%CI=0.395-0.670，Plt;0.05）. Serum CK18-M30 and CK18-M65 had an area under the ROC curve of 0.739 and 0.699， respectively， and the combination of the two had a better predictive efficacy.

＼ Conclusion＼ The activities of serum CK18-M30 and CK18-M65 can be used as predictive factors for the development of DILI in children with ALL.

［Key words］＼ precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; drug therapy， combination;" chemical and drug induced liver injury; keratin-18; Logistic models; ROC curve

急性淋巴細胞白血?。ˋLL）在兒童腫瘤性疾病中占比約為1/3［1］。隨著醫(yī)療水平的不斷進步，ALL病兒的5年生存率已接近90%［2］。目前公認首選的ALL治療方法為化療，其療效確切，但是化療藥物種類的增加和劑量的加大容易導致病兒出現(xiàn)相關器官受損，發(fā)生藥物性肝損傷（DILI）等不良反應［3］。細胞角蛋白18-M30（CK18-M30）是一種肝臟中間絲蛋白，其表達與細胞形態(tài)學變化具有相關性［4］。CK18-M65也是CK-18的一個片段，其與肝細胞的壞死相關，對肝臟的炎性損傷有提示作用［5］。目前臨床上對ALL病兒化療引起的肝損傷的研究較少，國內(nèi)鮮見對ALL病兒化療后發(fā)生DILI的預測指標研究。因此，本研究探究血清CK18-M30、CK18-M65表達與ALL病兒化療后發(fā)生DILI之間的關系，為降低ALL病兒化療后發(fā)生DILI風險提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

選取新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2019年3月—2022年2月收治ALL病兒66例，根據(jù)是否發(fā)生DILI將病兒分為損傷組（觀察組，49例）和非損傷組（對照組，17例）。根據(jù)DILI病情將觀察組分為輕度（15例）、中度（24例）和重度（10例）亞組。DILI分級標準［6］：輕度，總膽紅素lt;42.8 μmol/L，凝血酶原時間標準化比值（INR）lt;1.5，堿性磷酸酶（ALP）和（或）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平呈可恢復性上升；中度，總膽紅素為42.8～85.5 μmol/L，或INRgt;1.5，ALP和（或）ALT水平上升；重度，總膽紅素≥85.5 μmol/L，血清ALP和（或）ALT水平上升。納入標準：①符合ALL診斷標準［7］；②觀察組病兒符合《藥物性肝損傷診治指南》（2017版）中DILI診斷標準［6］；③年齡1～14歲；④均為初治病例；⑤化療前肝功能檢測正常。排除標準：①混合型白血病；②合并基礎肝臟疾病、病毒性肝炎等其他肝病或影響肝功能的疾??；③合并自身免疫病；④合并其他腫瘤者；⑤放棄積極治療者。

1.2" 研究方法

采集病兒清晨外周血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上清液置于-70 ℃環(huán)境下保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測血清CK18-M30和CK18-M65活力，試劑盒均購自蘇州和銳生物科技有限公司。檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。對兩組及不同DILI病情類型病兒的血清CK18-M30和CK18-M65水平進行比較。

收集所有入組病兒的相關臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ALL危險程度、有無感染和輸血、是否應用保肝藥等，并收集其在確診ALL時肝功能指標（血清ALP、ALT、膽紅素等），以及血清CK18-M30和CK18-M65檢測結(jié)果。對影響ALL病兒DILI發(fā)生及其病情程度的因素進行單因素和多因素分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CK18-M30以及CK18-M65對ALL病兒發(fā)生DILI的預測價值。

1.3" 統(tǒng)計學處理

用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料數(shù)據(jù)以±s形式表示，兩組均數(shù)比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。采用多因素Logistic回歸分析ALL病兒發(fā)生DILI的影響因素。采用ROC曲線分析血清CK18-M30和CK18-M65對ALL發(fā)生DILI的預測價值，聯(lián)合預測采用Logistic回歸模型。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" DILI及其病情程度對血清細胞角蛋白影響

觀察組血清CK18-M30和CK18-M65活力明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=12.735、14.230，Plt;0.05）。見表1。觀察組病兒DILI病情越重，血清CK18-M30和CK18-M65活力越高，差異有統(tǒng)計學意義（F=5.551、20.122，Plt;0.05）。見表2。

2.2" 影響ALL病兒發(fā)生DILI的單因素分析

與對照組相比較，觀察組ALL疾病危險程度較高，感染和輸血病兒構(gòu)成比較大，應用保肝藥物病兒構(gòu)成比較小，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.440～10.686，Plt;0.05）。見表3。

2.3" 影響ALL病兒發(fā)生DILI的多因素分析

采用逐步回歸分析變量選擇方法（向后-條件）進行分析。根據(jù)單因素分析結(jié)果，以ALL病兒發(fā)生DILI為應變量，對自變量進行賦值：ALL疾病危險程度中、低危賦值0，高危賦值1；未感染賦值0，感染賦值1；未輸血賦值0，輸血賦值1；未應用保肝藥物賦值0，應用保肝藥物賦值1；血清CK18-M30、CK18-M65活力原值代入。結(jié)果顯示，ALL疾病危險程度、感染、輸血、血清CK18-M30和CK18-M65活力等均為ALL病兒發(fā)生DILI的危險因素（OR=1.869～2.866，95%CI=（1.205～1.799）～（2.773～4.257），Plt;0.05），而保肝藥應用則為其保護因素（OR=0.522，95%CI=0.395～0.670，Plt;0.05）。見表4。

2.4" 細胞角蛋白預測DILI的ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CK18-M30與CK18-M65活力預測ALL病兒發(fā)生DILI的曲線下面積（AUC）分別為0.739和0.699，靈敏度分別為79.6%和71.4%，特異度分別為68.2%和71.4%，兩者聯(lián)合預測的AUC為0.871，靈敏度和特異度分別為81.6%和90.9%。見表5和圖1。

3" 討" 論

ALL目前的主要治療方式為化療，化療過程中

使用的多種藥物對機體均會造成不同程度的損傷，常見的有血小板和白細胞減少，嚴重時甚至導致肝功能損傷［8-9］。DILI是ALL病兒治療過程中的常見不良反應，大部分病兒在治療過程中會出現(xiàn)ALT水平上升，并于停藥后迅速恢復正常水平。

CK18是組成細胞骨架的重要成分，參與肝細胞的成熟過程［10-12］。當肝細胞出現(xiàn)壞死、凋亡與自噬時，CK18-M30和CK18-M65會被釋放進入血液中，其在血清中的活力升高，因此CK18被視為肝細胞損傷的特異性標志之一［13-15］。有研究結(jié)果顯示，CK18-M30和CK18-M65對于抗結(jié)核藥物性肝損傷具有較高的鑒別診斷價值，其與其他肝功能指標如ALP、ALT等具有相似的臨床意義［16-17］。CK18-M30和CK18-M65對肝功能損傷的診斷特異性較高，其原因為ALP等因子來源復雜，能由心臟、腎臟釋放，當心臟和腎臟等出現(xiàn)損傷時，其表達水平也會出現(xiàn)異常［18-20］。BAE等［21］研究認為，CK18-M30對于慢性乙型肝炎病人發(fā)生顯著炎癥有預測價值，其表達水平與炎癥分級之間存在相關性。LI等［22］的研究也得出相似的結(jié)論。DENG等［23］認為，CK18-M65能夠預測非乙醇性脂肪性肝炎的發(fā)生。在本研究中，發(fā)生DILI的ALL病兒血清中CK18-M30和CK18-M65活力明顯高于未發(fā)生者。ROC曲線分析顯示，CK18-M30和CK18-M65對于接受治療的ALL病兒發(fā)生DILI有較高的預測價值，兩者聯(lián)合預測效能更高。

ALL病兒在治療期間容易出現(xiàn)肝功能異常，且該異常多無臨床癥狀，導致臨床上易出現(xiàn)漏診。因此，明確ALL病兒發(fā)生DILI的危險因素，并對危險因素進行干預，這對疾病治療有較高的指導價值。在本研究的觀察組病兒中，中輕度DILI病兒構(gòu)成比較大，重度者較少，出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能是兒童具有較強的肝臟代謝能力和再生能力，同時在對病兒進行化療時，大都進行了保肝治療［24-25］。本文不同性別ALL病兒在接受治療后發(fā)生DILI的風險無差異。但是有研究顯示，ALL病人中女性并發(fā)DILI的風險相較于男性更高，其原因為女性對藥物敏感性更高；同時也有動物實驗研究顯示，雌激素和雄激素會對肝臟藥物的代謝產(chǎn)生不同的影響［26-28］。而本研究中不同性別病兒之間DILI發(fā)生率無差異，其原因可能與研究納入樣本量較小有關。

有研究結(jié)果表明，高危型ALL病兒發(fā)生DILI的風險高于中低危型者，但也有研究顯示中危型病兒DILI發(fā)生率更高［29-30］。本文的研究結(jié)果與其不一致的原因可能為化療方案和個體差異性之間存在相關性，需要在未來的研究中加大樣本量深入分析。在ALL化療的各階段應用保肝藥物對于病兒發(fā)生DILI有較高的抑制作用。本研究結(jié)果還顯示，化療過程中感染和輸血均會使病兒DILI風險增高。其

原因為發(fā)生感染的病兒會釋放大量炎性因子，導致

肝臟組織受到損傷［31-32］。另一方面，感染病兒需要接受抗生素治療，而抗生素的使用會加劇肝損傷程度［33-34］。此外，感染還會激活人體免疫機制，加重肝細胞的免疫損傷［35-36］。輸血病兒存在骨髓抑制，這可能是由于化療藥物使用劑量較大造成的，而機體在此狀態(tài)下，更易發(fā)生肝功能異常［37-38］。本研究多因素Logistic回歸分析也顯示，ALL疾病危險程度、感染、輸血、血清CK18-M30和CK18-M65活力等均為ALL病兒發(fā)生DILI的危險因素，而保肝藥應用為其保護因素。

綜上所述，ALL病兒血清CK18-M30和CK18-M65活力可作為發(fā)生DILI的預測指標，其血清活力越高，疾病危險程度越高，發(fā)生DILI的風險越高，且化療過程中感染和輸血均為發(fā)生DILI的危險因素，需要對這些因素進行干預。而應用保肝藥物進行干預，可以降低DILI的發(fā)生風險。

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（本文編輯" 于國藝）