沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低的擴張型心肌病病人炎癥因子及預后的影響

［收稿日期］2023-12-01;" ［修訂日期］2024-01-11

［基金項目］濰坊市衛生局基金資助項目（WFWSJK-2020-283）

［第一作者］王曉依（1995-），女，碩士研究生。

［通信作者］劉志剛（1971-），男，碩士，主任醫師，碩士生導師。E-mail：drlzg2015@163.com。

［摘要］" 目的

觀察沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）對左室射血分數（LVEF）降低的擴張型心肌病（DCM）病人炎癥因子及預后的影響。

方法" 選取于濰坊市益都中心醫院治療的符合納入和排除標準的200例DCM病人，采用區組隨機化法將病人分為觀察組（常規治療加ARNI片）和對照組（常規治療），每組100例。比較治療6個月后兩組病人的臨床療效、白細胞介素6（IL-6）、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、半乳糖凝集素3（Gal-3）、LVEF、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）及心房顫動控制情況；比較1年后兩組病人的并發癥及DCM再入院情況。

結果" 觀察組的臨床療效優于對照組（Z=2.936，P=0.003），IL-6、MMP-2、Gal-3治療后水平及治療前后降低幅度均優于對照組（t=3.421～11.593，P＜0.01），LVEF、LVEDD、LVESD治療后水平及治療前后的改善幅度均優于對照組（t=4.817～10.326，P＜0.01），心房顫動控制優于對照組（Z=4.223，P＜0.001），1年后的并發癥發生率和再入院率均低于對照組（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。

結論" ARNI對于射血分數降低的DCM病人的預后影響比較顯著，有效改善了心臟結構且減輕了心室重塑，提高了病人的生活質量。

［關鍵詞］" 纈沙坦；心肌病，擴張型；血清學；預后

［中圖分類號］" R972.4;R542.2

［文獻標志碼］" A

［文章編號］" 2096-5532（2024）01-0129-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.029

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240401.1307.004;2024-04-02" 10：05：02

Effect of sacubitril/valsartanon inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy with reduced ejection fraction

＼ WANG Xiaoyi， CHANG Guannan， RUI Ruping， LIU Zhigang

＼ （School of Clinical Medicine of Weifang Medical University， Weifang 261000， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigatethe effect of sacubitril/valsartan （ARNI） on inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） with reducedleft ventricular ejection fraction （LVEF）.

＼ Methods＼ A total of 200 patients who were treated in Yidu Central Hospital of Weifang and met the inclusion and exclusion criteria were enrolled and divided into observation group （conventional treatment with ARNI tablets） and control group （conventional treatment） using the block randomization method， with 100 patients in each group. The two groups were compared in terms of clinical outcome， interleukin-6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-2 （MMP-2）， galectin 3 （Gal-3）， LVEF， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， and control of atrial fibrillation after 6 months of treatment， as well as complications and readmission due to DCM after 1 year.

＼ Results＼ The observation group had a significantly better clinical outcome than the control group （Z=2.936，P=0.003）. Compared with the control group， the observation group had significantly better levels of IL-6， MMP-2， and Gal-3 and significantly greater reductions after treatment （t=3.421-11.593，Plt;0.01）. Compared with the control group， the observation group had significantly better LVEF， LVEDD， and LVESD and significantly greater improvements in these indices after treatment （t=4.817-10.326，Plt;0.01）， as well as a significantly better control of atrial fibrillation （Z=4.223，Plt;0.001）. Compared with the control group， the observation group had significantly lower incidence rate of complications and readmission rate （χ2=10.976，21.597，Plt;0.001）.

＼ Conclusion＼ ARNI has a significant effecton the prognosis of DCM patients with reduced ejection fraction and can effectively improve cardiac structure， alleviate ventricular remodeling， and enhance the quality of life of patients.

［Key words］＼ valsartan; cardiomyopathy， dilated; serology; prognosis

擴張型心肌病（DCM）是一種臨床常見且病情嚴重的以心腔擴張為主的心肌疾病，常與心房顫動合并存在，多起病隱匿，是引起充血性心力衰竭的常見因素，年發病率約7/10萬［1］。傳統治療方案主要為強心、利尿、擴張冠狀動脈、聯合血管緊張素轉換酶抑制劑等核心治療。但行傳統治療病人再住院率較高，1年全因死亡率＞20%［2］。該病發病原因不明確，其治療效果及預后達不到滿意效果［3］。沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）可進一步降低DCM的心血管猝死風險和再住院率［4］。目前ARNI對左室射血分數（LVEF）降低的DCM病人預后及血清炎癥因子影響報道較少。本研究旨在評估ARNI對LVEF降低的DCM病人臨床療效、炎癥因子及預后的影響，為優化該病的長期治療方案提供參考依據。

1" 資料與方法

1.1" 樣本量計算

本試驗以治療后LVEF為分析指標，觀察組和對照組治療后LVEF均數為55.65%和49.82%，標準差為12.77%和13.15%［5］，α=0.05（雙側檢驗），把握度=1-β=0.8，以兩樣本比較的t檢驗為方法，采用PASS 2021軟件進行樣本量估計。結果兩組均需要樣本84例，考慮20%的脫落率，每組均需要100例共200例病人為研究對象。

1.2" 研究對象及分組

選擇2021年6月—2022年12月濰坊市益都中心醫院收治的LVEF降低的DCM病人200例，DCM診斷標準參照文獻［6］。納入標準：①美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級；②LVEF≤40%；③有DCM所致心房顫動史。排除標準：①既往合并有冠心病、瓣膜病及先天性心臟病；②既往出現癥狀性或體位性低血壓，收縮壓＜11.97 kPa，隨機檢測血鉀gt;5.5 mmol/L；③合并惡性腫瘤或存在嚴重急慢性感染；④既往合并嚴重肝腎功能不全，且評估生命周期較短；⑤有除DCM外其他病因導致的心房顫動病史。采用區組隨機化法將病人分為對照組和觀察組，每組100例。對照組中男55例，女45例；年齡50～80歲，平均（61.0±4.6）歲；心功能Ⅱ級32例，Ⅲ級47例，Ⅳ級21例。觀察組男58例，女42例；年齡50～80歲，平均（60.5±4.9）歲；心功能Ⅱ級30例，Ⅲ級50例，Ⅳ級20例。兩組病人的一般資料均衡可比。所有病人均已簽署知情同意書，研究經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.3" 治療方法

兩組病人均給予常規治療，常規治療藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑以及硝酸酯類藥物，且均根據病人的血壓、心率等指標及其耐受性調整至最大耐受劑量或最大劑量。觀察組加用ARNI片（北京諾華制藥有限公司生產，規格為每片50 mg）口服治療，既往應用ACEI/ARB類藥物則需停用5個半衰期后再轉換為應用ARNI，起始劑量50 mg，

每天2次，根據病人血壓及耐受性調整至最大劑量400 mg/d或病人可承受的最大劑量并加以維持。兩組病人均連續用藥治療1年。

1.4" 評估指標

1.4.1" 臨床療效" 連續治療6個月后，根據NYHA心功能分級來評估病人的臨床療效。顯效：病人的臨床癥狀顯著緩解或完全消失，心功能等級提高2級或心功能恢復正常；有效：病人臨床癥狀和體征有所緩解，心功能等級提高1級；無效：臨床癥狀及體征未得到緩解，或病情加重［7］。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2" 血清學指標" 連續治療6個月后，檢測病人血清學指標。分別采集病人平靜狀態下清晨空腹肘靜脈血（每次5 mL），采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、白細胞介素6（IL-6）和基質金屬蛋白酶2（MMP-2）水平。

1.4.3" 心功能指標" 連續治療6個月后，應用多普勒超聲儀檢測病人的LVEF、左室舒張末期內徑（LVEDD）以及左室收縮末期內徑（LVESD）。

1.4.4" 心房顫動控制情況" 連續治療6個月后，觀察病人心房顫動控制情況。顯效：病人乏力、心房顫動、呼吸困難等癥狀明顯改善，心律規整且靜息狀態下心室率可達60～80 min-1，或者恢復為竇性心律；有效：病人臨床癥狀較前有所改善，靜息時心室率可達60～80 min-1左右或較治療前下降≥20%；無效：病人的臨床癥狀無明顯好轉且心室率無明顯下降［8］。

1.4.5" 預后" 隨訪1年后，比較兩組病人的并發癥（包括心源性猝死、腦栓塞及急性心力衰竭）發生率以及再入院率。

1.5" 統計學處理

采用SPSS 27.0軟件進行數據統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料的比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結" 果

2.1" 兩組病人的臨床療效比較

治療后，觀察組病人總有效率為94.0%，對照組為80.0%，觀察組的臨床療效優于對照組，差異有顯著性（Z=2.936，P=0.003）。見表1。

2.2" 兩組病人治療前后的血清學指標比較

治療前兩組病人的IL-6、MMP-2、Gal-3水平差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組IL-6、MMP-2、Gal-3治療后水平及治療前后降低幅度均優于對照組（t=3.421～11.593，P＜0.01）。見表2。

2.3" 兩組病人治療前后心功能指標的比較

治療前兩組病人的LVEF、LVEDD、LVESD水平差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組LVEF、LVEDD、LVESD治療后水平及治療前后改善幅度

均優于對照組，差異具有顯著性（t=4.817～10.326，P＜0.01）。見表3。

2.4" 兩組病人心房顫動控制情況比較

治療后觀察組病人心房顫動控制的總有效率為90.0%，對照組為65.0%，觀察組的心房顫動控制優于對照組（Z=4.223，P＜0.001）。見表4。

2.5" 兩組病人的預后情況比較

隨訪1年后，觀察組病人的并發癥發生率和再入院率均低于對照組（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。見表5。

3" 討" 論

DCM的病因復雜，與炎癥反應、代謝、遺傳等因素密切相關，這些因素皆可造成不同程度心肌損傷，

引起心肌進行性擴張，最終發展至慢性心力衰竭時，

心肌細胞因存在不同程度損傷，進而引起心肌纖維

化，而心肌纖維化則在一定程度上影響了心臟的傳導系統，因此DCM常合并各種類型的心律失常，心房顫動則是其合并的最常見的心律失常類型，而心房顫動又加重了心力衰竭癥狀，最終加快心室重塑進程并增加了DCM的病死率［9-10］。目前心室重塑發生及進展的關鍵是神經內分泌系統的過度激活，臨床治療目標不僅僅是強心、利尿、擴血管等短期治療，更要向以抑制神經內分泌系統激活為主的長期治療方向過渡［11］。ARNI是由腦鈉肽抑制劑前體藥物AHU377分子與纈沙坦分子按1∶1比例組成的復合制劑［12］。它具有兩個作用：①可阻斷Ⅰ型血管緊張素受體抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活；②抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽濃度。這兩種作用相互協同，比單用ACEI/ARB類藥物表現出更強的抗纖維化和增生作用［13］。本研究結果表明，與傳統藥物治療相比，ARNI對LVEF降低的DCM的臨床療效更顯著，可以進一步改善病人心功

能、減輕心室重塑、降低心律失常的發生頻率，最終得以改善預后。炎癥因子Gal-3、IL-6、MMP-2在心力衰竭的發生和心室重塑過程中起到重要作用，三者是反映心肌纖維化和炎癥的重要指標，并可作為病情嚴重程度及預后評估的參考指標［14-15］。當DCM發展成心力衰竭時，病人血液中的炎癥相關因子水平不僅會升高而且還會通過介導炎癥反應進而損傷血管內皮細胞，使得心肌細胞壞死，從而影響心肌收縮力，促進心室重塑。而當發生心室重塑時，MMP-2的活性明顯增強，可促進存在于細胞外基質中的膠原纖維等成分降解，從而進一步引起心肌細胞過分拉長、心室壁變薄等一系列反應，最終導致心室射血功能的下降［16］。Gal-3是一種可溶性β-半乳糖苷結合蛋白［17］，主要在炎癥性細胞如嗜中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞和成纖維細胞中表達［18-19］。心肌纖維化及心室重塑的嚴重程度越高，體內Gal-3含量越高［20］；Gal-3的高水平表達預示病人的再入院率與病死率增高，該指標對長期預后有一定的預測價值。

綜上所述，與常規治療相比，ARNI對于LVEF降低的DCM病人的臨床療效更好，可以改善病人的心功能及心臟結構，降低心房顫動的發生頻率，提高病人的生活質量。

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（本文編輯" 周曉彬）