胰腺實性假乳頭狀瘤診療與預后影響因素研究進展

作者單位：310053" 浙江省杭州市，浙江中醫藥大學研究生院（金佳南）;樹蘭杭州醫院腫瘤內科（牟海波）

【摘要】" 胰腺實性假乳頭狀瘤是在臨床上較為少見的胰腺外分泌腫瘤，主要發病于女性，目前其首選的治療方式為手術切除，但仍有部分患者出現術后復發，或者確診時已經失去手術機會。通過對近年來不可切除的胰腺實性假乳頭狀瘤診療與預后進行系統綜述，為臨床診斷和治療提供參考。

【關鍵詞】" 不可切除;胰腺實性假乳頭狀瘤;診療;預后

中圖分類號" R735.9" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）08--04

Research progress in diagnosis， treatment and prognostic factors of solid pseudopapilloma of pancreas Jin Jianan， Mou Haibo. Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

【Abstract】" Solid pseudopapillary tumor of the pancreas is a comparatively unusual exocrine tumor of the pancreas in clinical practice， mainly occurring in women. Currently， its preferred treatment is surgical resection， but some patients still experience postoperative recurrence or have lost the opportunity for surgery when diagnosed. The purpose of this article aims to systematically review the diagnosis， treatment and prognosis of unresectable solid pseudopapillary tumors of the pancreas in recent years， hoping to be beneficial to clinical work.with the hope of benefiting clinical work.

【Key words】" Non resectable; Solid pseudopapillary tumor of the pancreas; Diagnosis and treatment; Prognosis

1953年V. Frantz首次描述了胰腺實性假乳頭狀瘤[1]。2010 年，世界衛生組織將胰腺實性假乳頭狀瘤定義為低度惡性上皮腫瘤。胰腺實性假乳頭狀瘤患病率較低，不超過胰腺外分泌腫瘤的2%[2]。近年來，伴隨影像診斷技術的日益進步，胰腺實性假乳頭狀瘤的報道也日益增多[3]。手術治療是胰腺實性假乳頭狀瘤的首選治療方式，但也有多項研究報道[2-4]，胰腺實性假乳頭狀瘤經手術治療后5年生存率高達97%，同時發生復發轉移。也有少數患者存在復發或者失去手術機會的情況，本文就不可切除的胰腺實性假乳頭狀瘤診療與預后影響因素研究現狀進行綜述，望為臨床診治提供參考。

1" 胰腺實性假乳頭狀瘤的診斷

胰腺實性假乳頭狀瘤的臨床表現一般為非特異性癥狀，主要表現為腹部疼痛或者腹部不適，同時也有相當一部分無癥狀患者[3]。另一方面，在其他腫瘤發生發展過程中常表現為陽性的腫瘤標志物，在胰腺實性假乳頭狀瘤中往往也處于正常的范圍[5-6]。總體而言，通過臨床癥狀這些特征診斷胰腺實性假乳頭狀瘤具有一定難度。相比而言，在影像學方面，CT對胰腺實性假乳頭狀瘤的診斷更加敏感，胰腺實性假乳頭狀瘤CT典型表現為邊界清晰的腫塊，包膜處偶有出血或鈣化[7]。MRI則在描述與胰腺實性假乳頭狀瘤相關的出血、腫瘤包膜等方面優于CT[8]。PETCT通過追蹤氟代脫氧葡萄糖（FDG）的攝取來用于腫瘤的分期、定位、診斷，有研究顯示[9]FDG的攝取與胰腺實性假乳頭狀瘤細胞結構、增殖指數或組織學惡性程度有關。但目前胰腺實性假乳頭狀瘤PETCT方面FDG攝取的量化標準還未建立。超聲內鏡引導下細針穿刺是診斷胰腺實性假乳頭狀瘤理想的診斷方法，在常規的影像學檢查無法起到診斷作用時，超聲內鏡引導下細針穿刺取出病理組織進行細胞學、組織學等分析能為診斷提供極大的幫助[10]，有證據表明[11]CT、MRI/MRCP、EUS、EUS-FNA的正確診斷率分別為21.9%、28.88%、64.71%和88.24%。而使用超聲內鏡引導下細針穿刺則將正確診斷率提高到90%以上。

2" 胰腺實性假乳頭狀瘤的治療

2.1" 化療

化療是現在臨床最常用的抗腫瘤治療方式之一。但目前還未制訂標準的胰腺實性假乳頭狀瘤化療方案。有研究者通過膠原凝膠液滴培養藥敏試驗（CD-DST）發現胰腺實性假乳頭狀瘤對吉西他濱、表柔比星、多西紫杉醇、紫杉醇和絲裂霉素等藥物敏感性較高[12]。在可切除胰腺實性假乳頭狀瘤的術前新輔助化療中也已有很多應用吉西他濱后腫瘤縮小的報道[13] ，也有1例不可切除患者經吉西他濱治療后，腫瘤大小明顯縮小[14]。但是在其他化療藥物的療效方面，目前結果尚存在爭議，現多數報道描述患者在接受5-氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等方案治療后臨床獲益較小[15-17]，不過也有患者經5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C治療3年后隨訪預后良好[18]。除上述化療方案之外，異環磷酰胺、順鉑、依托泊苷此方案也常用于治療，且也有療效較好的病例報道[19-20]。另一方面，胰腺實性假乳頭狀瘤作為一種常發生于中青年女性的疾病，現已有研究者發現該腫瘤存在雌激素受體[21]，一名懷孕患者腫瘤進展迅速，以及一些患者他莫昔芬治療后取得成效的報道[22]證實了這一點。未來在這些方向值得研究者們更多關注。

值得注意的是，現對于胰腺實性假乳頭狀瘤再次復發的支持手術指征患者，有研究者推薦使用細胞減縮手術加腹腔熱化療。腹腔熱化療作為一種新興的治療方式是將含化療藥物的灌注液在腹腔內加熱達到抗腫瘤治療目的的一種治療方式。腹腔熱化療目前在治療復發卵巢癌、胃癌、腹膜癌等癌種方面已經取得了不錯的成果。也有兩項研究[5， 23]報道了兩名胰腺實性假乳頭狀瘤復發的患者在接受細胞減少手術聯合奧沙利鉑和伊立替康（HIPEC）治療后，觀察到長期無復發跡象。但是腹腔熱化療現臨床上在溫控設置、時長等方面尚無統一的標準，在胰腺實性假乳頭狀瘤的治療上，熱化療輔助的用藥方案也未達成共識。未來仍需要進行更多的研究以完善。

2.2" 放療

有研究者[3]將2385例患者納入研究發現，51.6%胰腺實性假乳頭狀瘤臨床癥狀為腹部疼痛或腹脹不適，放療作為一種局部治療的策略，在緩解患者疼痛方面療效顯著，在療效方面，也有報道描述患者經放療后腫瘤體積縮小[14， 24-25]。然而當前胰腺實性假乳頭狀瘤放射治療使用較少，且多為放療聯合化療[14， 25]。研究報道也多為敘事性研究，未來的研究需要更多的基礎性研究來探索放療對胰腺實性假乳頭狀瘤的作用，同時在放療的劑量臨床設置上也沒有形成共識，有2例患者分別經40Gy、50.4Gy放療后病灶消退，也有1例患者經50.4Gy放療后病灶無改變[14， 24-25]。在放療的具體方案上，有研究者[6]選用了質子束放療取得了不錯的療效，也有患者經內部放療后獲得更長的生存獲益[26]，如何選擇合適的劑量和方案，在將來仍有待研究者們進一步的驗證。

3" 預后影響因素

多項研究表明[27-28]，胰腺實性假乳頭狀瘤存在廣泛的壞死、血管浸潤、神經周圍浸潤、轉移等情況是預后的重要因素。在一項納入63例患者的回顧性研究中[5]，研究者發現胰腺實性假乳頭狀瘤中位大小為7.0cm。在評估腫瘤大小與預后的關聯性方面，Jingci Chen等[29]考慮腫瘤gt;9cm的患者復發風險較高，Butte等[30]認為腫瘤≥7.8cm與惡性腫瘤有更大的相關性，然而也有研究者[31]認為大于8cm的腫瘤與復發之間存在相關性。目前腫瘤大小與復發關系的臨界值仍未確定。另一方面，在胰腺實性假乳頭狀瘤的預后生物標志物的研究中，目前已有多項研究證實[10]，在病理診斷中具有特異性的β-連環蛋白、α-1-抗胰蛋白酶等病理現象也被報道與患者的生存率無關。或許Ki-67具有一定的參考價值，其免疫組化陽性預示著胰腺實性假乳頭狀瘤的不良結局[31-32]，但是目前關于Ki-67臨界值，研究者們尚未達成共識，有研究者認為Ki-67指數≥4%與SPTP的存活率顯著相關[33]，Jingci Chen等人[29]則考慮Ki-67指數gt;1%是胰腺實性假乳頭狀瘤預后的危險因素。值得注意的是，炎癥作為腫瘤發生發展的關鍵因素，也有學者[34]報道了全身炎癥指標如中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）可用于預測患者預后。

綜上所述，在診斷方面，超聲引導下的內鏡穿刺是一種可靠的胰腺實性假乳頭狀瘤診斷方法。在治療方面，化療藥物在胰腺實性假乳頭狀瘤的治療總體上缺乏有力的證據，從已有的報道來看吉西他濱相比其他化療藥物療效顯著，未來增加更多療效對比的研究有助于確定有效的化療方案，同時他莫昔芬等雌激素受體拮抗劑在胰腺實性假乳頭狀瘤的應用也值得人們更多的討論與研究。需要關注的是，胰腺實性假乳頭狀瘤雖然是一種惰性的腫瘤，但也存在轉移的可能，肝臟是其轉移最常見的部位[35]。對于發生肝轉移的患者，TACE治療、射頻消融、肝移植也許是值得考慮的治療方式[36]。另一方面，近年來，免疫治療和靶向治療大量被批準進入膽管癌、鼻咽癌等癌種的一線治療，也有許多臨床研究表明了這些治療與患者較好的臨床獲益有關。但目前在胰腺實性假乳頭狀瘤的治療方面似乎并未有相關的報道。在這一方向上有必要做進一步的研究。

除此之外，在胰腺實性假乳頭狀瘤預后方面，存在廣泛的壞死、血管浸潤、神經周圍浸潤、轉移等情況是預后的重要因素，Ki-67的陽性免疫反應似乎也預示著的胰腺實性假乳頭狀瘤惡性潛能，但是現階段胰腺實性假乳頭狀瘤預測研究的證據還是有限的，仍需要更多的醫學研究來尋找有效的預測因子。

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[2024-01-08收稿]